《自然》雜志在線發(fā)表上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所一項(xiàng)“更聰明”肝癌治療的合作研究成果，為肝癌精準(zhǔn)治療提供了新思路。

近十年來，隨著基因組測(cè)序技術(shù)的高速發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)，許多信號(hào)通路中的相關(guān)基因突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。遺憾的是，肝癌的主要基因突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點(diǎn)，換言之，肝癌精準(zhǔn)靶向藥的研究進(jìn)展艱難。臨床上，使用非特異性的多靶點(diǎn)藥物——索拉非尼和樂伐替尼，是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，但臨床療效十分有限。

長期以來，針對(duì)細(xì)胞增殖特點(diǎn)研發(fā)的抗癌化療藥在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)殺死體內(nèi)正常細(xì)胞，可謂“殺敵一千、自損八百”，在延長患者生存期方面效果有限。故此，全球科研人員都希望在這些傳統(tǒng)治療方法之外找尋新的有效策略。而此次上海仁濟(jì)醫(yī)院覃文新研究團(tuán)隊(duì)與荷蘭癌癥研究所勒內(nèi)·伯納茲教授實(shí)驗(yàn)室合作，圍繞“誘導(dǎo)和利用腫瘤細(xì)胞弱點(diǎn)治療肝癌”這一新策略展開科研。

這項(xiàng)研究中，科研人員首次發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞分裂周期激酶（CDC7）抑制劑能特異地誘導(dǎo)TP53 基因突變肝癌細(xì)胞衰老，而對(duì)正常細(xì)胞無衰老誘導(dǎo)作用。科研人員通過高通量化合物篩選技術(shù)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥治療藥物“舍曲林”可以特異地促進(jìn)這些衰老的肝癌細(xì)胞凋亡。

這一發(fā)現(xiàn)令科研人員激動(dòng)不已。據(jù)此，他們實(shí)現(xiàn)了首先誘導(dǎo)TP53 基因突變的肝癌細(xì)胞進(jìn)入特定狀態(tài)（發(fā)生細(xì)胞衰老），這樣，該狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞就擁有了“獲得性弱點(diǎn)”。然后，科研人員根據(jù)該“弱點(diǎn)”，篩選出能夠特異促進(jìn)該衰老細(xì)胞死亡的化合物，進(jìn)而特異性清除這些“變老”的肝癌細(xì)胞，而不傷及正常細(xì)胞。

該研究共同通訊作者之一、仁濟(jì)醫(yī)院覃文新研究員形象地將此策略稱為“One-two punch（組合拳式或分步式）”肝癌治療模式?！暗谝蝗?，類似拳擊比賽中組合拳里的第一招“虛招”，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其特異地誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)如細(xì)胞衰老狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出“破綻”，而對(duì)人體內(nèi)其他增殖的正常細(xì)胞沒影響或影響較小。接下來“第二拳”，類似組合拳里第二招“實(shí)招”，精準(zhǔn)將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。

科研人員在肝癌動(dòng)物模型中證實(shí)，這一“組合拳”療法能顯著抑制肝癌進(jìn)展，其作用顯著優(yōu)于現(xiàn)有多靶點(diǎn)藥物索拉非尼等。目前，相關(guān)抑制劑均已處于臨床試驗(yàn)階段，有望為肝癌精準(zhǔn)治療提供新方法。