吳 迪，李英豪，趙 寧，劉 斌

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130000)

1 概 述

抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)是一種全身性的自身免疫性疾病，以血管血栓形成或妊娠并發(fā)癥為特征，伴有持續(xù)陽(yáng)性的抗磷脂抗體(aPL)[包括狼瘡抗凝物(LA)，抗心磷脂抗體(aCL)和抗β2-糖蛋白I(β2GPI)抗體]。據(jù)估計(jì)，APS在普通人群中的患病率為40～50/10萬(wàn)。APS可獨(dú)立存在(原發(fā)性抗磷脂綜合征)也可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病(繼發(fā)性抗磷脂綜合征)[1-4]。

一般人群血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是多因素的，包括吸煙、高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病等，而這些血栓高危因素可在APS患者中共同存在，相互作用。血栓性APS是年輕人發(fā)生血栓事件的常見(jiàn)病因。2015年，有一項(xiàng)以50歲以下人群為研究對(duì)象的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)有17.4%的心血管事件患者、17.2%的卒中患者和11.7%的短暫性腦缺血發(fā)作患者的aPL檢測(cè)呈陽(yáng)性[5]。另外一項(xiàng)研究提示aPL在腦血管系統(tǒng)有特殊的傾向性表現(xiàn):13%的病例以卒中為臨床表現(xiàn)，而7%的APS患者在發(fā)病時(shí)出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作。深部靜脈血栓形成是APS最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，占31.7%[6-7]。

血栓性APS治療首要是減少心血管危險(xiǎn)因素，控制潛在疾病的活動(dòng)。目前血栓性APS的治療方案是長(zhǎng)期(通常是終生)使用維生素K拮抗劑(主要是華法林)抗凝，同時(shí)使用或不使用阿司匹林[8]。這些推薦來(lái)自于先前臨床經(jīng)驗(yàn)和/或非常低質(zhì)量的試驗(yàn)，因此，抗凝是否可以短期使用，長(zhǎng)期抗凝需要持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，最佳的抗凝強(qiáng)度，以及添加阿司匹林是否有益，仍存在許多疑問(wèn)。

2 血栓性抗磷脂綜合征的治療

APS的治療包括血栓事件的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防、復(fù)發(fā)血栓、產(chǎn)科并發(fā)癥以及災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastrophic APS,CAPS)的治療。最近，包括英國(guó)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)的止血和血栓形成工作組和國(guó)際抗磷脂抗體大會(huì)在內(nèi)的國(guó)際工作組對(duì)APS的治療均更新了相關(guān)指南,綜述如下。

2.1 一級(jí)預(yù)防

2.1.1 阿司匹林

鑒于證據(jù)的質(zhì)量較低以及缺乏有效的前瞻性數(shù)據(jù)，對(duì)于使用小劑量阿司匹林預(yù)防一級(jí)血栓形成仍有爭(zhēng)議[9]。2007年，一項(xiàng)名為抗磷脂抗體乙酰水楊酸(APLASA)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在分析急性動(dòng)脈/靜脈血栓形成、短暫性缺血發(fā)作或同時(shí)發(fā)生時(shí)，使用低劑量阿司匹林(LDA,每日81 mg)與安慰劑沒(méi)有區(qū)別[10]。此外，那些服用阿司匹林的患者出血事件發(fā)生率更高。除了這項(xiàng)試驗(yàn)，還有一項(xiàng)前瞻性觀察研究，通過(guò)將每天服用81 mg阿司匹林的人與未服用阿司匹林的人進(jìn)行比較，獲得了非常相似的結(jié)果。兩項(xiàng)研究均未顯示大出血事件，盡管在APLASA研究中發(fā)現(xiàn)了輕微出血和瘀傷事件，但發(fā)生率較低，且組間相似。然而，APLASA由于需要大量的參與者(n=30363)來(lái)檢驗(yàn)假設(shè)而提前終止[10]。一項(xiàng)包括103例aPL陽(yáng)性患者的回顧性隊(duì)列研究表明，LDA可有效預(yù)防無(wú)癥狀aPL陽(yáng)性患者血栓形成[11]。在同一隊(duì)列的后續(xù)研究中，對(duì)103例患者中98例進(jìn)行了隨訪，但未能證實(shí)阿司匹林預(yù)防的益處[12]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，低劑量阿司匹林, 100 mg，每天4次，在高危人群(aPL抗體三重陽(yáng)性)中沒(méi)有確切的療效。多因素分析顯示阿司匹林無(wú)明顯的預(yù)防作用[13]。在另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，接受100 mg阿司匹林作為血栓預(yù)防的患者顯示每年每100例患者血栓形成的發(fā)生率為1.86%，與其他人報(bào)告的血栓形成的數(shù)據(jù)相似[14]。一項(xiàng)包括1208名aPL患者的Meta分析報(bào)告稱(chēng)，持續(xù)LDA對(duì)原發(fā)性血栓預(yù)防有顯著療效。亞組分析顯示，雖然阿司匹林對(duì)動(dòng)脈血栓形成有保護(hù)作用[OR 0.59(95%CI 0.28-0.082)]，但對(duì)靜脈血栓形成沒(méi)有保護(hù)作用。這項(xiàng)Meta分析顯示阿司匹林有很好的應(yīng)用前景，但進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)了一些缺陷，累積Meta分析顯示，連續(xù)添加低質(zhì)量的研究使OR從5.70降低到0.50，而對(duì)上半部分研究(高質(zhì)量的研究)進(jìn)行的敏感性分析顯示阿司匹林根本沒(méi)有療效。亞組分析在回顧性而非前瞻性研究中更有意義，Meta分析未能調(diào)整血栓形成的其他風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素。這些缺陷局限了阿司匹林的有效性[9]。對(duì)一項(xiàng)497名參與者參與的研究進(jìn)行Meta分析證實(shí)，LDA的使用對(duì)aPL患者血栓形成具有保護(hù)作用，但這一次是在調(diào)整了心血管危險(xiǎn)因素、aPL患者情況以及羥氯喹(HCQ)等其他藥物的治療之后。與之前的研究一樣，亞組分析顯示阿司匹林對(duì)動(dòng)脈血栓形成有保護(hù)作用，但對(duì)靜脈血栓形成沒(méi)有保護(hù)作用[15]。

2.1.2 華法林

華法林是既往有血栓病史的APS患者預(yù)防性治療的首選治療方法。然而，華法林在原發(fā)性血栓預(yù)防中的療效仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究對(duì)比了LDA (75 mg)或LDA (75 mg)聯(lián)合低強(qiáng)度華法林(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 1.5)作為aPL陽(yáng)性患者的主要血栓預(yù)防的療效[16]。在這項(xiàng)隨機(jī)研究中，LDA+華法林組檢測(cè)到更多的出血事件，然而血栓形成方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。因此，在決定任何治療方案之前，有必要仔細(xì)估計(jì)血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)的大小。

2.1.3 羥基氯喹(HCQ)

對(duì)于APS合并SLE的患者，羥氯喹已被證明是主要的預(yù)防措施，可減少血栓栓塞事件，因此值得推薦[17]。但目前不建議羥氯喹在原發(fā)性APS中使用[18]。少數(shù)研究評(píng)估了羥基氯喹對(duì)aPL陽(yáng)性患者原發(fā)性血栓預(yù)防的療效。一項(xiàng)包括18例aPL陽(yáng)性的高危血栓形成患者(aPL三重陽(yáng)性)的研究顯示了在HCQ治療下只有2例患者發(fā)生血栓栓塞事件[13]。隨后的Meta分析顯示HCQ對(duì)aPL合并SLE患者第一次血栓事件的發(fā)生沒(méi)有獨(dú)立的保護(hù)作用[15]。一項(xiàng)包括20例aPL持續(xù)陽(yáng)性患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在隨訪期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩組(LDA或LDA+HCQ組)出現(xiàn)血栓形成或嚴(yán)重不良事件。由于HCQ的研究招募率低、制造短缺、價(jià)格大幅上漲，此研究提前終止，難以對(duì)HCQ在該人群中的有效性進(jìn)行有意義的評(píng)估?？偟膩?lái)說(shuō)，目前尚無(wú)有關(guān)HCQ在原發(fā)性血栓預(yù)防中療效的臨床試驗(yàn)報(bào)道，大多數(shù)只是經(jīng)驗(yàn)性用藥[19]。由于上述研究結(jié)果不具有結(jié)論性，尚需設(shè)計(jì)完善的HCQ療效和安全性臨床試驗(yàn)[13,15,19]。

2.2 二級(jí)預(yù)防

2.2.1 阿司匹林

目前關(guān)于阿司匹林在預(yù)防二次血栓事件，尤其是在動(dòng)脈事件中應(yīng)用的研究已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[20-21]。關(guān)于APS和中風(fēng)的研究顯示[8，20，22]，通過(guò)比較1770名受試者(720名為aPL陽(yáng)性的患者，1050名為aPL陰性的患者)接受華法林(靶向INR 1.4～2.8)或阿司匹林(每日325 mg)治療的數(shù)據(jù)，并調(diào)查缺血性卒中患者血栓的復(fù)發(fā)情況[8]。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論采用何種治療方法，血栓的復(fù)發(fā)率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且aPL陽(yáng)性和aPL陰性患者的總體事件發(fā)生率相似[20]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在既往缺血性卒中的APS患者中(n=20)，100 mg阿司匹林單抗血小板治療的效果明顯低于以INR 2～3為靶點(diǎn)的抗凝藥物和抗血小板藥物聯(lián)合治療，盡管其存在類(lèi)似的出血風(fēng)險(xiǎn)[23]?？偟膩?lái)說(shuō)，這些研究表明，阿司匹林不足以對(duì)APS中發(fā)生動(dòng)脈事件的患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。

2.2.2 肝 素

APS患者即使只出現(xiàn)單一血栓事件也需要終生抗凝，因?yàn)榇嬖?0%～70%的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]。最初的治療方法是應(yīng)用普通肝素(UFH)或低分子肝素(LMWH)，隨后可改用華法林等藥物。此外，對(duì)于需要進(jìn)行手術(shù)(尤其是髖關(guān)節(jié)手術(shù))、需要長(zhǎng)時(shí)間臥床或產(chǎn)褥期的APS患者，推薦使用LMWH[25]。由于華法林在妊娠6～12周直接具有較強(qiáng)致畸作用，因此應(yīng)用肝素對(duì)于APS患者來(lái)說(shuō)是更好的治療選擇。如果使用UFH，則應(yīng)根據(jù)aPTT(在應(yīng)用UFH之前)調(diào)整劑量，以維持aPTT水平為平均對(duì)照值或患者基線aPTT值的1.2～1.5倍。一般而言，UFH的劑量在妊娠進(jìn)程中逐漸增加，而低分子肝素的劑量(以懷孕時(shí)母親的體重計(jì)算)在整個(gè)妊娠期間保持不變[26]。與UFH相比，LMWH具有較少的不良反應(yīng)(如血小板減少癥和骨質(zhì)疏松癥)，因此逐漸取代UFH被廣泛使用[27]。

2.2.3 華法林

既往研究已經(jīng)證實(shí)華法林對(duì)aPL患者繼發(fā)性血栓預(yù)防的療效[28-29]。一項(xiàng)對(duì)23例APS患者的首次回顧性隊(duì)列研究顯示，高強(qiáng)度華法林(INR>2.9)聯(lián)合阿司匹林75 mg/d 作為血栓事件的二級(jí)預(yù)防，明顯優(yōu)于單獨(dú)服用阿司匹林，與低強(qiáng)度華法林(INR 2～2.9)聯(lián)合阿司匹林75 mg/d同樣有效。低強(qiáng)度抗凝與單獨(dú)使用阿司匹林之間相比無(wú)顯著差異，但華法林聯(lián)合阿司匹林組出血更頻繁，可能是高INR (INR 3.8～15)導(dǎo)致[28]。華法林被證明能有效地預(yù)防接受腎移植的終末期腎病合并APS患者的腎血栓形成[30]。一項(xiàng)研究顯示，7名未服用華法林的參與者全部在1周內(nèi)腎移植失敗，而4名服用華法林的參與者中只有1人移植失敗。這些發(fā)現(xiàn)支持了華法林在APS腎移植患者中的應(yīng)用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，在既往有靜脈或動(dòng)脈血栓形成病史的aPL患者中，分別給予中等強(qiáng)度華法林(INR 2.0～3.0)或高強(qiáng)度華法林(INR 3.1～4.0)治療，結(jié)果顯示高強(qiáng)度華法林治療并不比中等強(qiáng)度華法林更能有效預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓形成。在接受高強(qiáng)度華法林治療的患者中，血栓事件更為常見(jiàn)。同時(shí)，高強(qiáng)度組的參與者有43%的時(shí)間低于目標(biāo)INR，且處于中等強(qiáng)度治療參數(shù)范圍內(nèi)，這表明中等強(qiáng)度適合于APS的繼發(fā)性血栓預(yù)防。這兩組在出血方面，包括兩支手臂的大出血，到目前為止沒(méi)有差異[31]。對(duì)67例原發(fā)性APS患者(靜脈血栓50例，動(dòng)脈血栓17例)的前瞻性隊(duì)列研究表明，高強(qiáng)度口服抗凝(INR 3.0～4.0)治療在預(yù)防二次血栓形成方面不優(yōu)于常規(guī)強(qiáng)度(INR 2.0～3.0)，且高強(qiáng)度組每年發(fā)生出血事件為10.5/100例，而常規(guī)強(qiáng)度組為0.57/100例。此外，INR 3～4組的死亡率也高于INR 2～3組(每年5.2 vs 1.1/100患者)[25]。在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以確定強(qiáng)化抗凝治療在預(yù)防癥狀性血栓栓塞方面是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。該研究納入54例患者使用高強(qiáng)度華法林(INR 3.0～4.5)，52名患者接受標(biāo)準(zhǔn)的抗血栓治療(華法林，INR 2.0～3.0)， 3名患者僅服用阿司匹林，每天100 mg。在這項(xiàng)研究中，高強(qiáng)度華法林在預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓形成方面并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，且與較高的出血并發(fā)癥率相關(guān)[32]。這項(xiàng)研究提前終止，因?yàn)槲茨苷心嫉筋A(yù)期的參與者人數(shù)，結(jié)果也不夠有說(shuō)服力。

2.2.4 直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants，DOACs)

DOACs廣泛應(yīng)用于接受髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的原發(fā)性靜脈血栓形成的預(yù)防，以及非瓣膜性心房顫動(dòng)的靜脈血栓形成和卒中的預(yù)防[33]。與維生素K拮抗劑(VKA)相比，DOACs在以下幾個(gè)方面具有優(yōu)勢(shì):對(duì)其他藥物的干擾較小，不受飲食影響，不需要常規(guī)的INR評(píng)估[34]。一項(xiàng)關(guān)于122名接受DOACs治療的APS患者的系統(tǒng)回顧性研究中，19例經(jīng)抗凝治療后仍出現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈血栓形成[35]。在9例靜脈血栓復(fù)發(fā)患者中，有8例曾有靜脈事件。在9例動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā)患者中，有6例曾有動(dòng)脈事件。隨后發(fā)表了許多病例報(bào)告、病例系列和非對(duì)照試驗(yàn)，共有238例使用DOACs的APS患者(209例利伐沙班、11例阿哌沙班和19例達(dá)比加群;1名患者同時(shí)使用利伐沙班和阿哌沙班)[36]，但總的來(lái)說(shuō)，由于缺乏令人信服的療效和安全性數(shù)據(jù)，因此在APS中使用DOACs時(shí)仍需謹(jǐn)慎。關(guān)于選擇性抗Xa抑制劑利伐沙班在APS中的使用，只有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。首次在APS中使用利伐沙班的試驗(yàn)是一項(xiàng)對(duì)照、隨機(jī)、開(kāi)放、非劣效試驗(yàn)，比較了54例接受利伐沙班治療的APS患者與56例接受華法林治療的APS患者，結(jié)果表明，利伐沙班可能是一種有效、方便的替代華法林治療單靜脈血栓栓塞性APS患者的方法。在此研究中，兩組在第230天均未出現(xiàn)血栓形成或大出血，兩組間輕微出血的差異不顯著，且無(wú)治療導(dǎo)致的死亡[37]。另一項(xiàng)利伐沙班治療抗磷脂綜合征的療效試驗(yàn)包括120例高危(三重aPL陽(yáng)性)血栓性APS患者，并將20 mg利伐沙班每日1次與華法林的靶向INR 2.5進(jìn)行比較。本試驗(yàn)顯示，接受利伐沙班治療的患者明顯比華法林組經(jīng)歷更多的事件，包括大出血、動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓栓塞和死亡。由于利伐沙班組的不良事件(19% vs. 3%)，該試驗(yàn)提前終止，研究者認(rèn)為該藥在APS組無(wú)任何益處，且在該人群中風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高[21]。雖然臨床研究試圖明確DOACs是否對(duì)APS有效，但應(yīng)盡量避免應(yīng)用于動(dòng)脈事件的APS患者，并將其應(yīng)用限制在靜脈血栓事件和VKA絕對(duì)禁忌癥患者。

2.2.5 羥基氯喹(HCQ)

鑒于最近發(fā)表的證據(jù)，具有免疫調(diào)節(jié)特性的抗瘧藥HCQ是最有前途的輔助治療藥物。在一小群患有靜脈血栓形成的APS患者中，HCQ顯著降低了血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。意大利2017年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用HCQ可顯著降低aPL水平和動(dòng)脈事件發(fā)生率(從1.14降至0)。HCQ治療組和非治療組的年復(fù)發(fā)率分別為1.16%和1.71%；但由于樣本量較小，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]。

2.2.6 他汀類(lèi)藥物

考慮到他汀類(lèi)藥物對(duì)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的抗炎作用以及對(duì)血管的保護(hù)作用，他汀類(lèi)藥物可能對(duì)血栓性APS患者有益。2014年的一項(xiàng)關(guān)于他汀類(lèi)藥物在有癥狀的aPL攜帶者中作用的研究，證實(shí)了其抗炎和抗血栓形成的作用[39]。

2.2.7 維生素D

根據(jù)最近的一篇綜述，APS患者經(jīng)常表現(xiàn)出維生素D缺乏。維生素D是一種脂溶性非甾體類(lèi)激素，其免疫調(diào)節(jié)特性已逐步被破譯[40]。此外，血清維生素D水平與動(dòng)脈和靜脈血栓形成相關(guān)[41-42]，因此支持了在標(biāo)準(zhǔn)治療之外加用維生素D的合理性。

2.2.8 西羅莫司

西羅莫司是哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)靶標(biāo)的抑制劑，它是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和凋亡的激酶，可被aPL所吸收。西羅莫司最近被認(rèn)為是一種潛在的血栓性APS的輔助藥物，盡管在日常臨床實(shí)踐中提倡使用它還為時(shí)過(guò)早。在一項(xiàng)包括需要腎移植的腎病合并APS患者的試驗(yàn)中，與標(biāo)準(zhǔn)方案組[43]相比，西羅莫司治療可提高同種異體移植物的功能，活檢顯示減少血管增生。最近，西羅莫司已應(yīng)用于一個(gè)APS患者植入的兩個(gè)冠狀動(dòng)脈支架涂層上，該患者術(shù)前冠狀動(dòng)脈血管狹窄程度達(dá)70%[44]。

2.3 復(fù)發(fā)血栓的治療

盡管有足夠的抗凝治療，APS患者仍可能會(huì)出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)。在一個(gè)包括115名原發(fā)性APS患者的2017年多中心隊(duì)列研究中，44名患者出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)，口服抗凝劑患者的血栓復(fù)發(fā)年發(fā)生率為3%，非抗凝患者為5%[45]。治療第一步應(yīng)該是評(píng)估血栓形成時(shí)的INR，因?yàn)樵S多事件發(fā)生時(shí)，INR處于低于目標(biāo)值。但目前臨床醫(yī)生所采取的抗凝治療方案是根據(jù)INR值逐漸增加抗凝強(qiáng)度，但此治療方案未曾進(jìn)行有效評(píng)估。另外，正如第15屆國(guó)際抗磷脂抗體特別工作組關(guān)于治療趨勢(shì)的報(bào)告所建議的那樣，免疫調(diào)節(jié)療法如利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗、靜脈注射免疫球蛋白(IvIg)，和/或替代口服抗凝治療，可能是難治性APS患者的一種選擇[46]。

2.3.1 依庫(kù)珠單抗

關(guān)于使用依庫(kù)珠單抗(一種抑制末端補(bǔ)體激活的人源化抗C5單克隆抗體)的最有效證據(jù)是關(guān)于災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)的治療[47]。關(guān)于依庫(kù)珠單抗在血栓形成性APS中的報(bào)道有限。它多用于接受腎移植的APS患者，且在4個(gè)月到4年的隨訪中沒(méi)有發(fā)生系統(tǒng)性血栓事件或早期移植物丟失[48]。

2.3.2 靜脈免疫球蛋白(IvIg)

IvIg靶向天然免疫和適應(yīng)性免疫的多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。兩項(xiàng)研究提示了IvIg在難治性血栓性APS中的潛在療效：第一項(xiàng)研究在5年隨訪中未發(fā)現(xiàn)新的血栓事件[49]；第二項(xiàng)研究表明，在2年隨訪中，7例難治性APS的患者在常規(guī)治療中加入IvIg后無(wú)復(fù)發(fā)[50]。

2.4 產(chǎn)科并發(fā)癥的治療

在產(chǎn)科APS中，目前預(yù)防妊娠并發(fā)癥的治療標(biāo)準(zhǔn)是使用低劑量阿司匹林和預(yù)防劑量的普通肝素或低分子肝素，然而，這是基于低質(zhì)量的證據(jù)[51]。第十屆aPL抗體國(guó)際會(huì)議咨詢(xún)委員會(huì)的大多數(shù)成員建議，對(duì)偶然發(fā)現(xiàn)持續(xù)陽(yáng)性的aCL或LA、既往無(wú)妊娠并發(fā)癥或血栓形成的孕婦使用低劑量阿司匹林[52]。有血栓性APS的婦女沒(méi)有懷孕的絕對(duì)禁忌癥，然而，建議在發(fā)生血栓事件后至少6個(gè)月以后受孕[47]。一旦懷孕，患有血栓性APS的婦女應(yīng)根據(jù)歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)最近發(fā)布的指南[53]的建議，在治療劑量上從口服抗凝藥物轉(zhuǎn)向低劑量的阿司匹林加低分子肝素。事實(shí)上，在妊娠的前3個(gè)月應(yīng)避免使用華法林，因?yàn)樗谄鞴侔l(fā)生過(guò)程中有致畸性和較高的胎兒出血風(fēng)險(xiǎn)。華法林可在妊娠中期用藥，直至接近分娩。全抗凝血?jiǎng)┝康牡头肿痈嗡貞?yīng)在硬膜外麻醉前24小時(shí)停用，或在硬膜外麻醉前12小時(shí)改用預(yù)防血栓劑量，術(shù)后不早于24小時(shí)恢復(fù)。分娩后，接受長(zhǎng)期抗凝治療的婦女可安全改用華法林，可在母乳喂養(yǎng)期間繼續(xù)使用。

2.5 災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)的治療

CAPS的特點(diǎn)是多發(fā)性血栓，具有全身性炎癥反應(yīng)，死亡率很高[54]。由于這種疾病的罕見(jiàn)性和高死亡率，目前尚無(wú)評(píng)價(jià)最佳治療方法的對(duì)照試驗(yàn)。國(guó)際災(zāi)難性APS患者登記處的回顧性研究發(fā)現(xiàn)[55]，應(yīng)用抗凝、高劑量類(lèi)固醇、血漿置換和/或免疫球蛋白(三聯(lián)療法)的存活率最高[56]，盡管確定性較低，但仍被推薦作為CAPS的治療方法[57]。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，血栓性APS的治療仍以VKA抗凝為主，并未發(fā)生根本性改變。目前所采用的中等強(qiáng)度抗凝治療方案具有顯著的復(fù)發(fā)率，而其替代方案包括高強(qiáng)度抗凝和VKA聯(lián)合抗血小板藥物等，目前尚無(wú)任何新研究確定動(dòng)脈血栓形成患者的最佳抗凝強(qiáng)度，進(jìn)而導(dǎo)致目前仍不清楚哪種方案是最佳選擇。

現(xiàn)階段關(guān)于DOACs在血栓性APS中的有效性研究仍寥寥無(wú)幾。但是當(dāng)這類(lèi)藥物在市場(chǎng)上推出時(shí)，仍然在APS世界中引起了相當(dāng)大的熱情：患者的生活質(zhì)量，尤其受限于VKA治療弊端的年輕人，會(huì)有很大的改善。然而，DOACs或許并不能滿(mǎn)足這些高期望?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的證據(jù)表明，與華法林的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，DOACs上肢血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其是動(dòng)脈血栓。

目前，關(guān)于血栓性APS的治療所采用的VKA聯(lián)合HCQ、他汀類(lèi)藥物、維生素D和西羅莫司等藥物的治療方案可能有助于明顯降低整體血管實(shí)踐風(fēng)險(xiǎn)。而關(guān)于這些藥物的有益作用仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。對(duì)于難治性APS，由于臨床數(shù)據(jù)較少限制了臨床研究，目前仍是一種極難處理的臨床病癥。在這種情況下，往往選擇利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗和IvIg等治療方案，但這取決于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)治療。由于APS患者的預(yù)后與受血栓及血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此迫切需要強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)研究，指導(dǎo)選擇治療方案，從而顯著改善血栓性APS治療效果。