指導專家：天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院副主任藥師 劉金虹

復旦大學附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士 李中東

整 理：朱玲萃

身體正常的健康人有著完整的血液凝固系統(tǒng)以及纖溶系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)，其血液在血管中既不會凝固也不會出血，由始至終地自由流動，并完成血液功能，這是一種動態(tài)平衡。一旦這種平衡狀態(tài)被破壞，便可出現血栓、血管內凝血或出血性疾病。如果血液處在高凝狀態(tài)下，可誘發(fā)腦梗死等血栓性疾病。

血栓性疾病是指血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病，包括動脈粥樣血栓形成、缺血性卒中、靜脈血栓栓塞癥、動脈栓塞癥等。據2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的數據，全球5690萬例死亡者中有1520萬例死于缺血性心臟病和卒中。我國2008年一項對22個地區(qū)60多家三級甲等醫(yī)院的統(tǒng)計顯示，住院患者肺栓塞的發(fā)生率為0.1%。

當機體出現血管血栓性疾病時，應使用抗凝藥物來進行有效地預防和治療。臨床實踐證實，房顫、高血壓、糖尿病、心絞痛、急性冠脈綜合征以及心臟瓣膜置換術后的60歲以上患者，都應該采取積極的抗凝治療措施，防止血栓栓塞形成或復發(fā)。

傳統(tǒng)抗凝藥地位不減

抗凝血藥可通過影響血液凝固和纖維蛋白溶解過程，維持血液正常流動，發(fā)揮抗凝、調節(jié)血脂、擴張血管、改善微循環(huán)等作用。傳統(tǒng)的常用抗凝藥根據作用機制分為以下3類：

1.影響凝血過程藥

（1）肝素類

肝素類是最經典的腸外抗凝藥物，通過激活抗凝血酶Ⅲ而對凝血過程的多個環(huán)節(jié)有抑制作用，可分為普通肝素、低分子肝素以及肝素類似物。

普通肝素特點為作用強而快，體內外抗凝，必須靜脈給藥。主要不良反應為過量致出血（可用魚精蛋白解救），可能造成患者出血并發(fā)癥的增加，需要定期監(jiān)測，極不方便。久用可致血小板減少。代表藥物為肝素鈉、肝素鈣。

低分子肝素能選擇性地抑制凝血因子Xa，其優(yōu)勢在于使用比較方便，出血并發(fā)癥比普通肝素少，妊娠期婦女亦可使用，但需注意監(jiān)測。常用的有達肝素鈉、依諾肝素鈉、那屈肝素鈣。

肝素類似物常用藥物有磺達肝癸鈉、舒洛地特（新型藥物，可口服、注射）。

（2）維生素K拮抗劑

代表藥物為華法林，為香豆素類維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K而間接地抑制肝臟合成依賴于維生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而抑制血液凝固。華法林為房顫、心臟換瓣手術等抗凝治療中最為常用的藥物，其抗凝作用受遺傳和環(huán)境因素影響很大，劑量過大易出血，劑量過小又沒作用，需定期抽血監(jiān)測INR（國際標準化比值）。華法林的應用劑量尚不統(tǒng)一，目前推薦較低的給藥劑量。因華法林可通過胎盤產生致畸作用，因此不宜用于孕婦。老年人對華法林較敏感，使用時應考慮減量，否則易引發(fā)出血。

雖然目前不斷涌現出新型口服抗凝劑，臨床上大有逐漸取代華法林的趨勢，但是指南明確提出，對于房顫伴所有機械瓣均不適用于新型口服抗凝藥，房顫伴中重度二尖瓣狹窄（以風濕性心臟病為主）也不建議使用新型口服抗凝藥，而應選擇華法林。

（3）枸櫞酸鈉

枸櫞酸鈉通過與血中游離鈣離子結合使其減少而產生抗凝作用，僅用于體外抗凝，如臨床保存血液時會加入枸櫞酸鈉進行抗凝。主要不良反應為過量輸入庫存血可致低血鈣，需補鈣。

在本研究涉及到的50種加項中,排名前20的加項分別為癌胚抗原、甲狀腺彩超、蛋白芯片檢測、心臟彩超、甲狀腺功能、頸椎正側位片、CA724、腰椎正側位片、胸片、乙肝兩對半、動脈硬化檢測、宮頸TCT檢測、幽門螺桿菌檢測、經顱多普勒、人乳頭瘤病毒檢測(HPV)、CA99、CA153、大便三項、心肌酶三項、頸動脈彩超。其在此研究人群(9316人)中的選擇率及排名如下圖1:

2.促纖溶藥

促纖溶藥通過直接或間接激活纖溶酶原（使之轉化為纖溶酶）而發(fā)揮溶栓和抗凝作用。特點為溶解新鮮血栓效果較好，主要用于急性血栓栓塞性疾病，容易出血為其主要不良反應。常用的有鏈激酶、尿激酶、阿替普酶（t-PA）、瑞替普酶（r-PA）、去纖酶、纖溶酶、蚓激酶。

3.抗血小板藥

抗血小板藥可通過多種機制抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成。如較為安全的“百年老藥”阿司匹林，服用方便，價格低廉，對于75歲以上的不適宜接受華法林治療的患者，可考慮阿司匹林。其常見的副作用是胃腸道反應，偶有皮膚黏膜出血和過敏反應。

新型抗凝藥提供新選擇

近些年也出現了一些使用更方便的、具有單靶點凝血因子抑制作用的新型口服抗凝劑。包括以下兩種：

（1）直接Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班等；

（2）直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制劑，如達比加群酯、阿加曲班等。

以傳統(tǒng)抗凝藥華法林作比較來看，新型抗凝藥口服起效快；藥效持續(xù)時間短；無藥物-食物相互作用；較少的藥物-藥物相互作用；口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標；劑量的個體差異小，只需固定劑量服用，對醫(yī)患而言使用均很方便?？梢哉f，新型抗凝藥為房顫、深靜脈血栓形成患者肺栓塞和卒中的預防，提供了除華法林之外的選擇。

利伐沙班屬于直接Xa因子抑制劑，它與阿哌沙班均已在我國上市。它通過與Xa因子的活性位點結合，阻止Xa對凝血酶原的作用，終止凝血系列反應。利伐沙班是競爭性、可逆性的，停用后隨著藥物的代謝消除，Xa因子的活性就得到恢復，不需等待人體生成新的Xa因子。而且，利伐沙班并不抑制凝血酶，對血小板也沒有影響。

目前，達比加群是直接Ⅱa因子（凝血酶）抑制劑中唯一可口服的抗凝劑，而同屬直接凝血酶抑制劑的水蛭素、重組水蛭素和比伐盧定，卻需注射給藥。給藥成分是它的酯化物——達比加群酯，口服進入人體后吸收迅速，經血漿和肝臟的酯酶水解為達比加群而起作用。達比加群也是競爭性、可逆性的，它可抑制纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，防止血栓形成；還能抑制游離凝血酶、已與纖維蛋白結合的凝血酶，或凝血酶誘導的血小板聚集。

1.直接Xa因子抑制劑：利伐沙班

適應癥：用于擇期髖關節(jié)、膝關節(jié)置換手術的成年患者，以預防靜脈血栓形成；用于治療成人深靜脈血栓形成和肺栓塞，降低初始治療6個月后深靜脈血栓形成和肺栓塞復發(fā)的風險；用于有充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史等危險因素的非瓣膜性房顫成年患者，以降低腦卒中和全身性栓塞的風險。

用法用量：口服。用于關節(jié)置換手術時，每日1次，每次10毫克，首次用藥在手術止血后6～10小時，髖關節(jié)手術用藥療程為5周，膝關節(jié)手術用藥療程為2周。預防深靜脈血栓形成和肺栓塞復發(fā)時，初始劑量為前三周每日2次，每次15毫克，之后維持治療每日1次，每次20毫克。用于有危險因素的非瓣膜性房顫時，每日1次，每次20毫克（最大劑量），體重較輕或＞75歲者，可減為15毫克。中重度腎功能不全者請遵醫(yī)囑，審慎減量或避免使用此藥。

不良反應：出血是最常見的不良反應，也是導致停藥的最常見原因。其他常見的有貧血、血小板計數減少、疲乏、無力、面色蒼白、肝臟轉氨酶（AST、ALT）升高，也可有皮疹、瘙癢、背痛、上腹痛、胃部不適等反應。

藥物相互作用：首先，不建議利伐沙班與P-糖蛋白/CYP3A4抑制劑合用，比如伊曲康唑、伏立康唑和利托那韋等。利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑，如利福平合用，可使利伐沙班的體內藥量平均下降約50%，藥效降低。與其他誘導劑，如苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草合用，也可使利伐沙班血藥濃度降低。若做不到對患者血栓形成的體征和癥狀的密切觀察，還是不要合用為好。

注意事項：（1）使用利伐沙班時，禁止合用任何其他抗凝藥；（2）利伐沙班經肝臟代謝對肝功能有一定影響，故用藥期間應注意監(jiān)測肝功能，有凝血異常或出血風險的肝病患者以及中重度肝硬化患者禁用此藥；（3）密切觀察是否有出血并發(fā)癥（可測定血紅蛋白），對于有明顯活動性出血患者或有大出血風險的患者禁用；（4）應與食物同服。與空腹相比，食物可提高藥物的吸收程度和人體利用度；（5）妊娠期及哺乳期婦女禁用此藥；（6）若腎功能不全，并需合用其他藥物時，注意監(jiān)測腎功能。利伐沙班適合用于腎功能稍差些的患者，它經腎臟代謝比例較達比加群要少，肌酐清除率15～30ml/min的患者仍可以考慮利伐沙班；（7）利伐沙班為片劑，可掰開或壓碎服用，這對吞咽困難或經胃管鼻飼的患者而言更有優(yōu)勢；（8）利伐沙班適合工作較忙、進餐不規(guī)律的患者，因為每日只需用藥1次，且不受飲食影響；（9）利伐沙班目前還沒有解救藥。

2.直接Ⅱa因子抑制劑：達比加群

適應癥：達比加群酯用于預防成人非瓣膜性房顫患者的腦卒中和全身性栓塞，治療深靜脈血栓形成或預防其復發(fā)，治療肺栓塞或預防其復發(fā)。

用法用量：口服。一般成人推薦劑量為每日2次，每次150毫克，進餐或餐后服用均可。對于有出血風險（≥75歲，腎功能中度不全，接受強效P-糖蛋白抑制劑聯合治療，曾有胃腸道出血史）者，每日2次，每次110毫克。

不良反應：常見出血，臨床試驗中約16%患者有不同程度出血（尤其高劑量使用時），大出血發(fā)生率為3%左右。還可出現惡心、嘔吐、便秘、眩暈、發(fā)熱、低血壓、失眠、水腫、貧血、腹瀉、頭痛、心動過速等。

藥物相互作用：達比加群酯應避免與其他抗凝藥合用。它是P-糖蛋白載體的底物，與胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁和克拉霉素等強效P-糖蛋白抑制劑合用，會升高達比加群血藥濃度。如與胺碘酮合用，達比加群濃度可增加50%。若與其他P-糖蛋白抑制劑合用，應加強臨床用藥監(jiān)測。達比加群酯與P-糖蛋白誘導劑（利福平、貫葉連翹、卡馬西平或苯妥英等）合用，會降低達比加群血藥濃度，應避免聯用。此外，達比加群酯應禁止與環(huán)孢霉素、伊曲康唑、他克莫司合用。

注意事項：（1）達比加群、利伐沙班與華法林效果和安全性大體相當，達比加群與利伐沙班等藥的顱內出血風險略低，但達比加群消化道出血方面略多。因此，腦出血風險較高者可以更加傾向選用達比加群與利伐沙班等藥，消化道出血風險較高者可不首選達比加群；（2）注意警惕心血管不良事件。有指南建議，冠心病或心肌梗死風險較高的患者，不優(yōu)先選擇達比加群。臨床研究發(fā)現，服用達比加群者心肌梗死發(fā)生率或急性冠脈綜合征危險有輕度升高，但此結論仍有爭議；（3）重度腎功能不全者禁用，顯著的活動性出血、有大出血顯著風險的疾病或狀況者禁用；（4）達比加群酯的解救藥艾達司珠單抗已面世，它是一種人源性抗體片段，能以1∶1摩爾比與達比加群酯高度結合，可拮抗達比加群的抗凝作用，但我國尚未上市；（5）妊娠期及哺乳期婦女禁用此藥；（6）定期評估腎功能。達比加群對患者腎功能要求比利伐沙班要高些，它經腎臟代謝比例較利伐沙班更高，不能用于肌酐清除率低于30ml/min的患者；（7）用時應保持達比加群膠囊的完整性，需整粒吞服，不能打開服用。

編 后

總的說來，新型口服抗凝藥不像華法林等傳統(tǒng)抗凝藥那樣作用于多個凝血因子，而是僅抑制某一個凝血因子；抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關系；與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標，可以減少或者盡量避免因用藥不當造成的藥物療效下降或者出血不良事件；且劑量個體差異小只需固定劑量服用，對醫(yī)生及患者均極為方便。雖然短期內，新型口服抗凝藥物尚無法完全取代傳統(tǒng)的抗凝劑，但是毫無疑問，它們的出現將為抗凝治療帶來新的思路和曙光。對于患者來說，大可喜“新”而不厭“舊”，在醫(yī)生的指導下，合理選擇適合自己的抗凝藥物，更好地維護身體健康。