王洪林

大量的文獻(xiàn)研究表明，高血糖是心血管疾病的“頭號殺手”，尤其是冠心病發(fā)病的高危因素，血糖升高常常會(huì)引起心血管多種疾病加重，臨床多表現(xiàn)為彌漫性病變或多支病變，早期高血糖表現(xiàn)為糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，隨著胰島β細(xì)胞功能逐漸地衰退，慢慢地發(fā)展成為2型糖尿病(T2DM)[1-3]。諸多臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，高血糖引起的動(dòng)脈硬化與病人的不良預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。血清β-抑制蛋白2由大腦、垂體以及肝臟等多種器官組織分泌，當(dāng)體內(nèi)缺少β-抑制蛋白2時(shí)，胰島素就無法使絲氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶與胰島素受體結(jié)合，從而對胰島素信號通路產(chǎn)生干擾，進(jìn)而引起胰島素抵抗，最后導(dǎo)致機(jī)體血糖升高[6]，但β-抑制蛋白2水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的相關(guān)性尚未見有報(bào)道。因此，本研究旨在探討冠心病病人血清中β-抑制蛋白2水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，從而揭示其在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月于我院住院治療的冠心病病人167例，年齡(62.61±7.95)歲。所有病人均進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)，符合1979年世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于缺血性心臟病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)及1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。將167例冠心病病人按血糖水平分為3組，其中單純冠心病組(A組)50例，冠心病合并IGT組(B組)57例，冠心病合并T2DM組(C組)60例。另選取同期于我院體檢健康者43名作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：A組CAG結(jié)果至少有1支冠狀動(dòng)脈狹窄>50%或左主干狹窄>30%，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)<6.1 mmol/L和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L；B組2 h PG在7.8～11.1 mmol/L，F(xiàn)PG<6.1 mmol/L；C組FPG≥7.0 mmol/L或(和)2 hPG>11.1 mmol/L；對照組CAG排除冠心病且FPG<6.1mmol/L和2 hPG<7.8 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能Ⅰ～Ⅳ級的病人；②伴隨有急性、慢性肝腎疾病及感染性疾病的病人；③伴隨有惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病的病人。

1.2 方法 所有參與者禁食12 h后于次日清晨07：00～08：00平臥位休息至少30 min后，采集肘靜脈血常規(guī)分離血清，用日立7180全自動(dòng)分析儀測定FPG、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；口服75 g葡萄糖后分別測定30 min、60 min和120 min血糖、胰島素和C肽，計(jì)算胰島素、C肽、血糖、β-抑制蛋白2曲線下面積；美國D-10糖化血紅蛋白測定儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定β-抑制蛋白2，批內(nèi)和批間變異系數(shù)(CV)<15%。所有病人入院后3～7 d由同一名具有豐富經(jīng)驗(yàn)的心內(nèi)科醫(yī)師行CAG，根據(jù)4支血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈)中病變血管的不同節(jié)段及狹窄程度制定不同的權(quán)重系數(shù)，最后相加得到Gensini評分。

2 結(jié) 果

2.1 4組臨床資料比較 4組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙史、收縮壓、舒張壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對照組、A組、B組比較，C組TC、TG、LDL-C、HbA1c明顯升高(P<0.05)，HDL-C明顯降低(P<0.05)。B組TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C、HbA1c與A組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組TC、LDL-C高于對照組(P<0.05)，而TG、HDL-C、HbA1c與對照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.2 4組OGTT各時(shí)間點(diǎn)血糖和胰島功能比較 C組血糖及胰島素、C肽釋放高峰在120 min，存在胰島素及C肽釋放高峰延遲現(xiàn)象。與對照組、A組、B組同時(shí)間點(diǎn)比較，C組血糖、胰島素及C肽水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組30 min、60 min、120 min血糖、胰島素和C肽水平與對照組、A組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組胰島素、C肽曲線下面積較對照組、A組、B組明顯降低(P<0.05)，血糖曲線下面積較對照組、A組、B組明顯升高(P<0.05)，而B組較對照組、A組血糖、胰島素及C肽曲線下面積明顯增加(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 4組OGTT血糖、胰島素、C肽比較(±s)

表3 4組OGTT血糖、胰島素、C肽曲線下面積比較(±s)

2.3 4組β-抑制蛋白2水平、曲線下面積及Gensini評分比較 A組各時(shí)間點(diǎn)β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較對照組下降，Gensini評分較對照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組各時(shí)間點(diǎn)β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較A組下降，而Gensini評分明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C組各時(shí)間點(diǎn)β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較B組下降，而Gensini評分升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組β-抑制蛋白2水平、曲線下面積及Gensini評分比較(±s)

2.4 167例冠心病病人Gensini評分與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示Gensini評分與收縮壓、TC、LDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲線下面積呈正相關(guān)，與HDL-C、30 min胰島素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲線下面積、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲線下面積呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見表5。

表5 167例冠心病病人Gensini評分與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5 多元線性回歸分析Gensini評分的影響因素 以Gensini評分為應(yīng)變量，以相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的收縮壓、TC、LDL-C、HDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲線下面積、30 min胰島素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲線下面積、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲線下面積指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析的結(jié)果顯示，收縮壓、HDL-C、0 min C肽、0 min β-抑制蛋白2對Gensini評分有預(yù)測作用，回歸方程如下：Gensini評分=81.298+0.331×收縮壓-17.218×HDL-C-10.287×0 min C肽-4.765×0 min β-抑制蛋白2，0 min β-抑制蛋白2對Gensini評分有顯著影響。詳見表6。

表6 多元線性回歸分析Gensini評分的影響因素

3 討 論

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2015年統(tǒng)計(jì)顯示，全球20～79歲的人中約有4.15億人患糖尿病，另有3.18億IGT病人。糖尿病及IGT是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病及外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。β-抑制蛋白2廣泛分布于肝臟、心臟、腎臟、胰腺等多種組織中，是參與形成胰島素信號復(fù)合物的重要組成成分[7]，臨床研究顯示糖尿病病人最明顯的表現(xiàn)是胰島素耐受，胰島素耐受主要是指胰島素對糖脂代謝的調(diào)控能力減弱[8]。糖尿病動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，通過人工增加β-抑制蛋白2，能夠降低小鼠體內(nèi)的胰島素抵抗，使得小鼠胰島素敏感性得以恢復(fù)[9]。有研究顯示，在2型糖尿病小鼠模型中，肝臟和血清中β-抑制蛋白2水平明顯下降，提示其在2型糖尿病發(fā)病過程中扮演著極其重要角色[10]。2型糖尿病病人多伴有肥胖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗等多種代謝紊亂，β-抑制蛋白2還可以作為橋接因子或者適配體參與多發(fā)性硬化癥、高血壓、糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制[11-12]。

正常人血中含一定量的β-抑制蛋白2，即內(nèi)源性β-抑制蛋白2，而肥胖、糖尿病、冠心病病人β-抑制蛋白2水平顯著降低[13]。本研究的研究對象為單純冠心病和冠心病合并2型糖尿病、IGT病人，結(jié)果顯示，單純冠心病病人糖負(fù)荷后血糖高峰出現(xiàn)在1 h，2 h迅速降至正常，胰島素及C肽高峰出現(xiàn)在30 min，峰值達(dá)基礎(chǔ)值4～5倍，β-抑制蛋白2高峰出現(xiàn)在30 min，基本與對照組血糖、胰島素、C肽及β-抑制蛋白2分泌曲線一致。但在冠心病合并IGT病人中，糖負(fù)荷后1 h血糖明顯升高，2 h降至7.8～11.1 mmol/L，胰島素及C肽分泌呈代償性增加，峰值出現(xiàn)在1 h，可升高5～6倍，曲線下面積較單純冠心病病人明顯增加，但β-抑制蛋白2較單純冠心病病人明顯下降。冠心病合并2型糖尿病病人隨血糖升高，無論是胰島素、C肽水平還是β-抑制蛋白2水平均出現(xiàn)明顯下降，胰島素及C肽分泌高峰延遲，但β-抑制蛋白2高峰仍出現(xiàn)在30 min。冠心病合并2型糖尿病病人血清β-抑制蛋白2低于冠心病合并IGT及單純冠心病病人，冠心病合并IGT病人血清β-抑制蛋白2低于健康者及單純冠心病病人。

Lim等[14]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病早期出現(xiàn)腸道L細(xì)胞代償性分泌增加，在糖尿病晚期隨著血糖惡化、病程延長而出現(xiàn)L細(xì)胞功能衰竭。Sakura等[15]研究顯示，2型糖尿病病人在進(jìn)餐后β-抑制蛋白2分泌增加幅度低于正常人，導(dǎo)致餐后胰島素峰值降低和血糖過度升高。本研究冠心病合并2型糖尿病病人糖尿病平均病程10年，因此，L細(xì)胞功能下降明顯，導(dǎo)致β-抑制蛋白2水平明顯降低，血糖明顯升高。相關(guān)分析顯示β-抑制蛋白2水平與C肽呈正相關(guān)，與糖負(fù)荷后60 min和120 min血糖呈負(fù)相關(guān)，提示2型糖尿病病人胰島功能下降，血糖升高可能部分與內(nèi)源性β-抑制蛋白2水平減少有關(guān)。Ussher等[16]研究顯示，β-抑制蛋白2一方面可以通過改善糖脂代謝、減輕體重、降低血壓等作用控制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，另一方面還可以通過改善內(nèi)皮功能、減輕血管壁炎癥細(xì)胞黏附和浸潤、抑制血管內(nèi)膜增厚等作用，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。柴仁杰[17]研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)源性β-抑制蛋白2水平與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)。而本研究選取確診為冠心病的病人為觀察組，按血糖水平分為3組，與對照組比較，A組、B組和C組β-抑制蛋白2水平較對照組降低，冠狀動(dòng)脈狹窄更加嚴(yán)重，說明β-抑制蛋白2水平與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度評分呈負(fù)相關(guān)，在合并2型糖尿病病人中這種相關(guān)性更為顯著。

綜上所述，冠心病病人中OGTT各時(shí)間點(diǎn)β-抑制蛋白2水平均降低，尤其是在合并有2型糖尿病和IGT病人中，隨著冠狀動(dòng)脈狹窄程度的加重，β-抑制蛋白2水平更低，多元線性回歸分析表明，空腹β-抑制蛋白2水平降低可作為冠心病的預(yù)測指標(biāo)，可能為冠心病發(fā)生的又一原因，其在動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展中的具體作用和機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。