楊曉雪，成萬華，蔡紅娟，張 利，郭錦龍

急性心肌梗死是危害人類健康的一種重大疾病。近年來，隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，我國急性心肌梗死的發(fā)病率與死亡率逐年上升[1]。急性心肌梗死的主要病因?yàn)檫^勞、暴飲暴食、吸煙與大量飲酒、激動以及寒冷刺激等，急性心肌梗死若未得到及時有效的治療，極易引發(fā)一系列的并發(fā)癥[2]。急性心肌梗死的主要臨床表現(xiàn)為心前區(qū)壓榨性疼痛或突然發(fā)作劇烈而持久的胸部疼痛，由于起病急、發(fā)展速度快梗死范圍廣泛，導(dǎo)致死亡率較高[3]。參附龍牡湯加減具有扶正固脫、回陽救逆的功效。比伐蘆定可以與凝血酶的陰離子外圍識別位點(diǎn)或者血栓上游離凝血酶與催化位點(diǎn)特異性結(jié)合，是一種抗凝藥物，能夠起到抗凝作用[4]。本研究觀察參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死的臨床療效，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年4月—2019年5月在張家口市第一醫(yī)院就診的急性心肌梗死病人120例，男66例，女54例，按照完全隨機(jī)法將病人分為比伐蘆定組、聯(lián)合用藥組。比伐蘆定組60例，男34例，女26例；年齡55～72(63.5±5.3)歲；梗死部位：前壁13例，下壁17例，廣泛前間壁18例，心內(nèi)膜下4例，前后壁并下壁8例。聯(lián)合用藥組60例，男32例，女28例；年齡56～74(63.8±5.1)歲；梗死部位：前壁10例，下壁20例，廣泛前間壁16例，心內(nèi)膜下5例，前后壁并下壁9例。兩組病人年齡、梗死部位及性別等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)張家口市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人及家屬均簽署知情同意書。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2002版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證屬正虛陽脫者，臨床癥狀為胸中憋悶、面色蒼白、煩躁不安、表情淡漠、心胸絞痛、喘促不寧、冷汗淋漓，重則四肢厥冷、神識昏迷、脈數(shù)無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2009版《臨床診療指南·急診醫(yī)學(xué)分冊》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；擬行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)的急性心肌梗死病人；發(fā)病至入院時間3～48 h；心電圖異常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并凝血功能異常的病人；出現(xiàn)心源性休克的病人；合并機(jī)械并發(fā)癥的病人；動脈瘤、動靜脈畸形以及出血性腦卒中的病人；對本次研究藥物過敏的病人；合并嚴(yán)重心、腎、肝功能異常的病人。

1.5 治療方法 兩組病人均給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括低流量持續(xù)吸氧、控制呼吸道感染、應(yīng)用強(qiáng)心甙擴(kuò)張心血管、利尿等。比伐蘆定組PCI術(shù)前給予比伐蘆定(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字H20110095，規(guī)格：每支0.25 g)0.75 mg/kg靜脈注射，然后以每小時1.75 mg/kg持續(xù)靜脈輸注至手術(shù)結(jié)束，根據(jù)病情可手術(shù)后繼續(xù)輸注4 h，4 h后以每小時0.2 mg/kg靜脈輸注，最長持續(xù)靜脈輸注20 h。聯(lián)合用藥組在比伐蘆定組基礎(chǔ)上給予參附龍牡湯加減，組方：熟附子30 g，龍骨10 g，人參40 g，牡蠣10 g，炙甘草5 g，白芍5 g。每天1劑，水煎取汁400 mL，分早晚2次溫服。兩組病人均治療14 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 生化指標(biāo)檢測 所有病人入院后第2天清晨空腹采集靜脈血5 mL，置于一次性真空無抗凝劑的采血管中，以轉(zhuǎn)速為1 500 r/min的離心機(jī)離心20 min，分離血清，在-20 ℃環(huán)境中保存。采用日立7150生化分析儀檢測纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、全血黏度及血漿黏度水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)及D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平。

1.6.2 心功能指標(biāo)檢測 采用心臟多普勒超聲檢測心率、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平。

1.6.3 不良反應(yīng) 觀察兩組治療過程中頭痛、呼吸困難、皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計算其發(fā)生率。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：病人氣促、心悸緩解，發(fā)紺明顯減輕，水腫消失，心率<100次/min；有效：病人臨床體征以及癥狀減輕；無效：病人臨床體征與癥狀無改善。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療前心率、LVEDD、LVESD及LVEF水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后心率、LVEDD及LVESD水平均較治療前降低，LVEF水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合用藥組治療后心率、LVEDD及LVESD水平均低于比伐蘆定組，LVEF水平高于比伐蘆定組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組治療前后FIB、全血黏度及血漿黏度水平比較 兩組治療前FIB、全血黏度及血漿黏度水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后FIB、全血黏度及血漿黏度水平均較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合用藥組治療后FIB、全血黏度及血漿黏度水平低于比伐蘆定組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后FIB、全血黏度及血漿黏度水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后MCP-1、hs-CRP及D-D水平比較 兩組治療前MCP-1、hs-CRP及D-D水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后MCP-1、hs-CRP及D-D水平均較治療前降低(P<0.05)；聯(lián)合用藥組治療后MCP-1、hs-CRP及D-D水平均低于比伐蘆定組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后MCP-1、hs-CRP及D-D水平比較(±s) 單位：mg/L

2.4 兩組臨床療效比較(見表4)

表4 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率為0，低于比伐蘆定組的8.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因多樣，并且病人的冠狀動脈會存在不同程度的粥樣硬化狹窄，當(dāng)粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂時，在破裂斑塊表面血小板便可聚集形成血栓，導(dǎo)致冠狀動脈堵塞，引發(fā)心肌急性缺血性壞死，嚴(yán)重威脅病人的生命健康[5-6]。比伐蘆定對凝血酶的抑制作用是特異的、可逆的以及短暫的，不依賴于抗凝血酶，可以通過緩慢酶解失活，直接并特異性抑制凝血酶活性而發(fā)揮抗凝作用[7-8]。參附龍牡湯中熟附子回陽救逆、溫陽祛寒；龍骨鎮(zhèn)靜、生肌斂瘡；人參大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、復(fù)脈固脫；牡蠣防止動脈硬化，抗腫瘤；炙甘草通陽復(fù)脈、益氣滋陰；白芍健脾胃、溫陽祛濕、補(bǔ)體虛。

急性心肌梗死通常伴有心臟功能與結(jié)構(gòu)的改變，左心室功能與結(jié)構(gòu)的變化與急性心肌梗死病人的病死率與死亡率密切相關(guān)[9]。急性心肌梗死后早期心肌的重建主要是左心室的擴(kuò)張與球形化，心肌細(xì)胞的伸展，會降低心肌的收縮力，但是仍能維持整個心臟的泵血功能，心肌功能受到影響，則全身的供血需求難以滿足[10-11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療后心率、LVEDD及LVESD水平低于比伐蘆定組，LVEF水平高于比伐蘆定組。說明參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死可降低病人心率、LVEDD及LVESD水平，升高LVEF水平，改善心功能。比伐蘆定具有抑制血小板聚集，增加纖溶活性，降低血黏度，并且能夠調(diào)節(jié)心肌代謝，抗動脈粥樣斑塊形成的作用[12]。FIB是由肝臟合成的一種蛋白質(zhì)，具有凝血功能，是血栓與凝血過程中重要的物質(zhì)，能夠反映機(jī)體的凝血狀態(tài)[13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療后FIB、全血黏度及血漿黏度水平低于比伐蘆定組。說明參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死可降低病人FIB、全血黏度及血漿黏度。

目前認(rèn)為，急性心肌梗死的發(fā)生與血栓形成、血小板聚集、斑塊破裂等所導(dǎo)致的冠狀動脈閉塞相關(guān)，機(jī)體炎癥反應(yīng)在上述過程中有著重要的作用。MCP-1屬于一種趨化因子，可對斑塊內(nèi)細(xì)胞表達(dá)組織因子、白細(xì)胞介素等促進(jìn)斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)橐讚p斑塊，使得斑塊破裂，最終誘導(dǎo)心腦血管疾病的發(fā)生[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1可促使白細(xì)胞遷移至炎癥發(fā)生部位，激活炎癥細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)急性心肌梗死的發(fā)生[15]。C反應(yīng)蛋白屬于一種急性時相蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性炎癥反應(yīng)時，C反應(yīng)蛋白呈現(xiàn)為異常的高表達(dá)，雖然C反應(yīng)蛋白可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)，但其靈敏度較差，不能更好地預(yù)測急性心肌梗死病人不良冠狀動脈事件的發(fā)生情況，hs-CRP對機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感度較高[16]。袁曉紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死病人血清hs-CRP明顯升高，可作為病人疾病評估的有效指標(biāo)。D-D為一種纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅻ交聯(lián)后的降解產(chǎn)物，可特異性反映機(jī)體繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)，目前臨床上將其作為血栓形成和降解的標(biāo)志物[18]。孫堯等[19-20]研究認(rèn)為D-D在急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組治療后MCP-1、hs-CRP及D-D水平低于比伐蘆定組。說明參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死可降低MCP-1、hs-CRP及D-D水平。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組總有效率高于比伐蘆定組。說明參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死的療效優(yōu)于單用比伐蘆定。參附龍牡湯能夠減輕心肌組織損傷，抗血栓，降低心肌耗氧量，改善心臟功能，促進(jìn)組織再生以及病變修復(fù)，從而提高臨床療效。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于比伐蘆定組，提示參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死病人的安全性較好。

綜上所述，參附龍牡湯加減聯(lián)合比伐蘆定治療急性心肌梗死，可改善病人心功能，通過調(diào)控FIB、血漿黏度改善病人血凝狀況，通過改善MCP-1、hs-CRP及D-D水平，從而抑制炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全性較好。