寧艷哲，李匡時(shí)，宋 楠，姚 昊，賈竑曉

倒班工作睡眠障礙是以失眠和(或)在工作時(shí)間過(guò)度嗜睡為主要表現(xiàn)的一種晝夜節(jié)律睡眠障礙[1]。有研究顯示最常出現(xiàn)睡眠紊亂的班次是夜班[2]。因此，長(zhǎng)期值夜班人群最容易患倒班工作睡眠障礙。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，在歐洲和美國(guó)有15%～30%的成年工作者值過(guò)夜班，有19%歐洲工作者長(zhǎng)期值夜班[3]。長(zhǎng)期倒班工作與人體正常的睡眠節(jié)律相悖，不僅會(huì)增加糖尿病、腫瘤等多種疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致記憶力、注意力在內(nèi)的多種認(rèn)知功能下降，危害身心健康[4-5]。近年來(lái)，功能磁共振技術(shù)(functional magnetic resonance imaging，fMRI)作為一種非侵入的神經(jīng)影像技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用到失眠癥、睡眠剝奪等睡眠障礙的神經(jīng)機(jī)制研究中[6-7]。但目前針對(duì)倒班工作睡眠障礙的fMRI研究較少。本研究擬應(yīng)用靜息態(tài)fMRI觀察倒班工作睡眠障礙病人大腦局部一致性(regional homogeneity， ReHo)變化的特征，從腦功能層面初步揭示其神經(jīng)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2019年1月—2019年11月招募首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倒班睡眠障礙的女性護(hù)士30例為觀察組。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合2005年《美國(guó)睡覺(jué)障礙協(xié)會(huì)制定的睡眠障礙國(guó)際分類(lèi)第2版》中對(duì)倒班睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；年齡18～35 歲，右利手，受教育年限10 年以上；連續(xù)規(guī)律值夜班超過(guò)12個(gè)月；近1年無(wú)明顯的壓力刺激、創(chuàng)傷刺激及其他應(yīng)激狀態(tài)出現(xiàn)，無(wú)長(zhǎng)期飲用咖啡、吸煙、飲酒史；無(wú)心、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病病史，無(wú)偏頭痛、痛經(jīng)等慢性疼痛性疾??；無(wú)焦慮、抑郁、幽閉恐懼癥等相關(guān)精神類(lèi)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：雖規(guī)律值夜班超過(guò)1年但不符合倒班睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)按照年齡、性別、受教育年限組間匹配的原則，選擇正常規(guī)律睡眠的健康者為對(duì)照組，納入26名來(lái)自北京安定醫(yī)院的女性學(xué)生和工作人員。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 被納入的所有受試者均進(jìn)行靜息態(tài)和T1 結(jié)構(gòu)像掃描。靜息態(tài)掃描：受試者經(jīng)休息平靜后，連續(xù)掃描8 min 10 s；三維高分辨T1 結(jié)構(gòu)像：在結(jié)束靜息態(tài)掃描后連續(xù)掃描4 min 10 s。

1.3 數(shù)據(jù)采集 所有磁共振成像均應(yīng)用首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院神經(jīng)影像實(shí)驗(yàn)室3.0T西門(mén)子(Prisma)磁共振掃描儀完成。其中功能像的各項(xiàng)參數(shù)為：視野 (FOV)=200 mm×200 mm，matrix=64×64，層厚3.5 mm，重復(fù)時(shí)間(TR)=2 000 ms，回波時(shí)間(TE)=30 ms，翻轉(zhuǎn)角為90°。結(jié)構(gòu)像的各項(xiàng)參數(shù)為：FOV=250 mm×250 mm，matrix=256×256，層厚1.0 mm，TR=1 900 ms，TE=2.52 ms，翻轉(zhuǎn)角90°。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 基于Matlab 2013b 軟件，應(yīng)用英國(guó)倫敦大學(xué)神經(jīng)影像中心開(kāi)發(fā)的SPM8 軟件包(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)和北京師范大學(xué)認(rèn)知實(shí)驗(yàn)室研制的DPARSF2.3軟件包(http://rfmri.org/DPARSF)對(duì)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，其過(guò)程包括去掉前10個(gè)時(shí)點(diǎn)，再進(jìn)行層面時(shí)間校正，隨之進(jìn)行頭動(dòng)矯正，然后將采集的每個(gè)受試者圖像標(biāo)準(zhǔn)腦模板，以體素3 mm×3 mm×3 mm 進(jìn)行空間標(biāo)化，平滑核取4 mm×4 mm×4 mm，并去除協(xié)變量，以去除全腦信號(hào)、頭動(dòng)、腦白質(zhì)信號(hào)和腦脊液信號(hào)對(duì)低頻同步振蕩信號(hào)的影響。參照頭動(dòng)校正曲線(xiàn)，剔除頭動(dòng)旋轉(zhuǎn)>2°和(或)平移>2 mm的受試者2例(均為倒班工作睡眠障礙病人)。然后再將觀察組和對(duì)照組的預(yù)處理數(shù)據(jù)進(jìn)行去線(xiàn)性漂移和低頻濾波(0.01～0.08 Hz)處理。最后使用REST 軟件(http://www.restfmri)計(jì)算每個(gè)受試者的全腦ReHo圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用中科院心理所開(kāi)發(fā)的DPABI 軟件(http://rfmri.org/DPABI)，對(duì)觀察組和對(duì)照組進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，使用高斯隨機(jī)場(chǎng)多重比較校正(gaussian random field，GRF)，簇限定P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果呈現(xiàn)采用 DPABI 軟件工具箱。

2 結(jié) 果

2.1 兩組人口學(xué)資料比較 觀察組30 例，全部為女性，年齡 22～35(28.33± 2.60)歲；受教育年限 15～18(16.20±1.18)年。對(duì)照組26名，全部為女性，年齡23～35(27.19±2.47)歲；受教育年限 14～19(16.31±1.35)年。兩組年齡(t=1.68，P=0.10)、受教育年限(Z=-0.18，P=0.86)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組ReHo有明顯差異的腦區(qū) 與對(duì)照組(健康受試者)比較，觀察組(倒班工作睡眠障礙)病人只有大腦局部一致性減弱的腦區(qū)，具體為雙側(cè)后扣帶回、右前扣帶回、右頂葉回下、右額內(nèi)側(cè)回、左丘腦(P=0.021)。詳見(jiàn)表 1、圖 1。

表1 倒班工作睡眠障礙病人大腦局部一致性減弱的腦區(qū)

圖1 兩組局部一致性有明顯差異的腦區(qū)

3 討 論

據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，長(zhǎng)期值夜班護(hù)士的發(fā)病率明顯高于普通倒班工人，高達(dá)32.4%～37.6%[8]。由于護(hù)士工作規(guī)律且干擾因素較少，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了一系列以護(hù)士作為倒班工作睡眠障礙研究對(duì)象的研究。據(jù)相關(guān)調(diào)查研究顯示，長(zhǎng)期值夜班護(hù)士不僅精神狀態(tài)和睡眠質(zhì)量明顯差于普通人群，而且多個(gè)維度的認(rèn)知功能受損、情緒穩(wěn)定性下降[9-10]。因此，從腦功能層面探討倒班工作睡眠障礙危害的機(jī)制研究具有重要意義。本研究應(yīng)用靜息態(tài)fMRI技術(shù)從大腦局部一致性層面發(fā)現(xiàn)，倒班工作睡眠障礙病人的右前扣帶回、雙側(cè)后扣帶回、右額內(nèi)側(cè)回、右頂葉回下、左丘腦等多個(gè)腦區(qū)的局部一致性明顯降低。提示倒班工作睡眠障礙病人認(rèn)知能力和對(duì)情緒的處理能力可能下降。

后扣帶回、額內(nèi)側(cè)回(內(nèi)側(cè)前額葉的重要組成部分)是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，與情緒的加工、對(duì)內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測(cè)、情景記憶等認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)[11]。既往有研究證實(shí)原發(fā)性失眠癥病人默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)內(nèi)多個(gè)腦區(qū)的功能連接度有異常改變[12]。24 h后睡眠剝奪的功能磁共振研究也表明，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉之間腦區(qū)節(jié)點(diǎn)的功能連接度降低[13-14]。作為另外一種形式的睡眠障礙，本研究結(jié)果同樣表明倒班工作睡眠障礙病人的這兩個(gè)腦區(qū)功能也發(fā)生異常改變。這也與既往關(guān)于長(zhǎng)期倒班工作醫(yī)護(hù)人員記憶功能有所下降、注意力明顯受損的認(rèn)知行為學(xué)表現(xiàn)一致有關(guān)[15-16]。據(jù)此可以推斷這些腦區(qū)功能的特征性改變可能是倒班工作睡眠障礙病人認(rèn)知損害的生物學(xué)標(biāo)志。

前扣帶回是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，也是突顯網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn)，主要參與情緒和疼痛的調(diào)節(jié)[17]。有研究表明，前扣帶皮層等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)可能參與了慢性失眠病人的情緒調(diào)節(jié)，其局部一致性值發(fā)生了特征性改變[18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前扣帶回局部一致性值明顯降低，表明倒班工作睡眠障礙病人的情緒調(diào)節(jié)功能異常，這也可能是該病病人容易出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒的原因。

丘腦的視交叉上核接收來(lái)自外界輸入的授時(shí)因子，并與內(nèi)源性周期進(jìn)行同步整合產(chǎn)生晝夜節(jié)律[19]。同時(shí)丘腦也是上行抑制系統(tǒng)中傳遞腦干誘發(fā)睡眠信號(hào)的主要通路，對(duì)調(diào)節(jié)睡眠與覺(jué)醒轉(zhuǎn)換起重要作用。本研究結(jié)果顯示，丘腦局部一致性明顯降低，表明丘腦功能出現(xiàn)異常，其原因可能是倒班工作作為一種環(huán)境應(yīng)激，影響丘腦的視交叉上核功能，干擾內(nèi)源性生物鐘與外界環(huán)境的同步機(jī)制，破壞了晝夜節(jié)律和睡眠-覺(jué)醒周期[20]。

綜上所述，本研究探討了倒班工作睡眠障礙大腦局部一致性的特征性變化，涉及認(rèn)知、情感多個(gè)腦區(qū)，以期為臨床干預(yù)倒班工作睡眠障礙療效評(píng)價(jià)提供客觀生物學(xué)指標(biāo)。但本研究也存在著諸多不足，本次試驗(yàn)受試者均為女性護(hù)士，結(jié)果尚無(wú)法外推到男性護(hù)士。不過(guò)這也在一定程度上剔除了性別這一混雜因素。今后應(yīng)在此基礎(chǔ)上開(kāi)展大樣本觀察，深入探討性別等因素對(duì)大腦功能的特征性影響。