朱 雷，何訓(xùn)貴

（藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司，上海 201203）

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除了活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。十二烷基硫酸鈉（SLS）是一種常用的藥用輔料，它是陰離子表面活性劑，可作為藥品的增溶劑、乳化劑、皮膚穿透劑、片劑和膠囊劑的潤滑劑、潤濕劑等，SLS 的應(yīng)用可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。本文對近年來十二烷基硫酸鈉在藥劑學(xué)、藥物分析學(xué)等領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 SLS 基本性質(zhì)

十二烷基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate，SLS）是以十二烷基硫酸鈉（C12H25SO4Na）為主要成分的烷基硫酸鈉的混合物[1-2]。其易溶于水，在乙醚和氯仿中幾乎不溶；pH 值為 7.0～9.5（10 g·L-1水溶液）；mp 204～207 ℃；密度為 1.07 g·cm-3（20 ℃）；HLB 值（親水親油平衡值）約為 40；表面張力為 25.2 mN·m-1（0.5 g·L-1, 30 ℃ 的水溶液）；臨界膠束濃度為 8.2 mmol·L-1（2.365 g·L-1，20 ℃）。

SLS 在正常貯藏條件下穩(wěn)定[3-4]，在酸性條件下會水解成月桂醇和硫酸氫鈉，如在 pH 2.5 或更低 pH 的水溶液中易發(fā)生水解，進(jìn)而導(dǎo)致 SLS 有效成分含量下降。SLS 應(yīng)置于密閉容器中，并在陰涼、干燥和遠(yuǎn)離強(qiáng)氧化劑的地方貯藏。SLS 是中等毒性物質(zhì)[5]，能對皮膚、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道產(chǎn)生刺激等急性毒性反應(yīng)。長期、反復(fù)使用 SLS 稀溶液能造成皮膚干裂和接觸性皮炎。長期吸入對肺部也有損害，可能發(fā)生肺部過敏和導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道功能紊亂。動物靜脈注射試驗(yàn)結(jié)果表明 SLS 對肺、腎臟和肝臟有明顯的毒性反應(yīng)。其細(xì)菌的誘變試驗(yàn)為陰性。鄭琰晶等[6]研究發(fā)現(xiàn) SLS 對水生生物有急性毒性影響。在制劑處方中，SLS 主要的不良反應(yīng)是在局部應(yīng)用時對皮膚、眼睛產(chǎn)生刺激。不能用于人體靜脈注射[2]。研究顯示，SLS 對人的口服致死量（LD50）約為 0.5～5.0 g·kg-1。對的小鼠的 LD50分別為 0.25 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）；對大鼠的LD50分別為 1.29 g·kg-1（p.o.）、0.21 g·kg-1（i.p.）、0.12 g·kg-1（i.v.）。

2 在藥物制劑處方中的應(yīng)用

2.1 增溶作用

SLS 是分子中帶有性質(zhì)不同的親水基和疏水基的兩親結(jié)構(gòu)化合物，是一種在藥物制劑中常用的增溶劑和助溶劑[7-8]。李華等[9]的研究表明，在阿司匹林片劑處方中添加 SLS 可以起到一定的增溶作用，促進(jìn)阿司匹林的溶出。李野等[10]考察了 SLS 對槲皮素溶出度的影響，結(jié)果表明在偏堿性條件下，SLS 對槲皮素具有增溶作用。范永等[11]在研究 SLS 膠束體系對硝基苯的增溶作用中發(fā)現(xiàn)，硝基苯的增溶量隨 SLS 濃度的增加而增加。楊玉婷等[12]研究了 SLS 對水飛薊素體外溶出度的影響，結(jié)果顯示 SLS 對水飛薊素具有很強(qiáng)的增溶作用。于超峰等[13]采用 SLS 和介孔硅為載體制備了他達(dá)那非固體分散體，其中的 SLS 能明顯提高藥物的表觀溶解度和溶出度。但 Guo等[14]在利托那韋片劑配方中使用了 SLS 以改善藥品的潤濕性，結(jié)果顯示，樣品在酸性介質(zhì)中的溶解度卻急劇下降。為了解釋這種意外現(xiàn)象，Guo 等又開展了系統(tǒng)的研究，包括溶解度的測定、固有溶出度的測量、在人造胃和十二指腸裝置中的溶出度測定以及固態(tài)表征等，結(jié)果表明是由于形成了難溶的利托那韋-SLS 復(fù)合物所致。由此可知，SLS 雖然是常規(guī)的增溶劑，但在不同的藥物處方中也有反常情況出現(xiàn)，因此在藥物研發(fā)過程中應(yīng)予以關(guān)注。

2.2 崩解作用

在片劑中加入適量的 SLS 可提高片劑的潤濕性能，加速水分的透入，增大藥物的溶出速度，使片劑較快的崩解。張漢忠等[15]研究了多種崩解劑對復(fù)方磺胺甲基異噁唑片崩解時限的影響，發(fā)現(xiàn)同時使用 SLS 和干淀粉作崩解劑時更有利于片劑的崩解。

2.3 乳化作用

SLS 是乳劑中常用的乳化劑[16]，用于配制 O/W 型乳劑基質(zhì)。SLS 的 HLB 值約為 40，常用量為 5～20 g·L-1，而過高的用量對其降低表面張力的作用甚微。常與其他 W/O 型乳化劑（單硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦等）合用調(diào)節(jié)乳膏體系的 HLB 值，乳化效果更佳。汪振炯等[17]通過動態(tài)時間掃描實(shí)驗(yàn)證明，加入 SLS 有利于削弱淀粉分子之間的氫鍵作用力，促進(jìn)淀粉與單體之間發(fā)生接枝反應(yīng)，從而改善了淀粉膠乳液的黏結(jié)性能及穩(wěn)定性。古麗巴哈爾·卡吾力等[18]通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，以綜合打分的方式篩選出孕酮（ progesterone）乳膏的優(yōu)選乳化劑，它是由 50 g·L-1十二烷基硫酸鈉和 10 g·L-1單硬脂酸甘油酯組成的混合乳化劑。易盼盼等[19]研究了 SLS 的用量對苯丙乳液性能的影響，結(jié)果顯示，隨著 SLS 用量的增加，乳液的凝膠率、乳膠粒子的粒徑逐漸減小，粒徑分布變窄，單體轉(zhuǎn)化率、Zeta 電位絕對值和乳液黏度都逐漸增大，穩(wěn)定性變好。

2.4 抑菌作用

SLS 可使細(xì)胞膜崩解，它與膜蛋白疏水部分結(jié)合并與膜分離。研究表明，高濃度的 SLS 還能夠破壞蛋白質(zhì)中的離子鍵和氫鍵等非共價鍵，甚至改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象。SLS 對革蘭陽性菌具有抗菌作用[20]，對抑制金黃色葡萄球菌更有效[21]。呂霞麗等[22]研究了消毒劑乙酰丙酸-SLS 對大腸埃希菌、恥垢分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株 H37Rv 的殺滅作用，結(jié)果顯示，一定濃度范圍的乙酰丙酸-SLS 隨著時間的延長，對大腸埃希菌、恥垢分枝桿菌的殺滅作用逐漸增強(qiáng)。

2.5 潤滑作用

SLS 可在一般固體制劑中作為潤滑劑[23-24]使用，一般用量為 10～30 g·kg-1[25]。Dun 等[26]將適量 SLS 應(yīng)用于塞來昔布片劑的藥用粉末混合物中，結(jié)果顯示其潤滑效率與硬脂酸鎂相當(dāng)，但不會降低片劑的可壓性，此外，與含硬脂酸鎂的片劑相比，含 SLS 的片劑還具有改善體外溶出度的作用。

2.6 防靜電作用

研究表明，SLS 本身具有防靜電能力[27]，適合應(yīng)用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分時間內(nèi)，微丸表面處于微潤濕狀態(tài)，部分解離的 SLS 具有一定的導(dǎo)電性，有利于消除靜電，一般在包衣液中加入 5～10 g·L-1的 SLS 就可以達(dá)到防靜電的效果。

2.7 改進(jìn)包衣粉或膠囊殼性能

包衣材料要求性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、有彈性、不出現(xiàn)裂縫、不影響崩解，在包衣粉中加入 SLS 有利于改進(jìn)包衣粉的性能[28-29]。此外，在明膠中加入 SLS 可以增加膠囊殼的光澤度。提示在原研處方解析中，如果原研參比制劑處方中含有 SLS 成分，也有可能是原研參比制劑包衣層或膠囊殼中含有 SLS，因此在制劑研究過程中要做綜合全面的反向解析。

2.8 影響藥物吸收

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）最新指南《基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》中明確說明 SLS 可能影響藥物的吸收，其影響藥物吸收的風(fēng)險應(yīng)基于機(jī)制進(jìn)行評估。何盛紅等[30]用翻轉(zhuǎn)腸囊法研究了吸收促進(jìn)劑對小腸吸收苦參堿的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入 2 g·kg-1的 SLS可增加苦參堿的離體小腸吸收。任靜等[31]研究了吸收促進(jìn)劑對綠原酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響，結(jié)果顯示，SLS、牛膽鹽、卡波姆3種吸收促進(jìn)劑的促吸收能力依次遞減：SLS ＞ 牛膽鹽 ＞ 卡波姆。姚曉梅等[32]在不同促滲劑對氨氯地平凝膠透皮作用的比較試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，10 g·kg-1的 SLS 和 20 g·kg-1的丙二醇均可不同程度地促進(jìn)氨氯地平凝膠的透皮吸收作用，且兩者聯(lián)用效果更佳。但美國 FDA 發(fā)表的一篇文章[33]闡述了 14 種常用輔料對胃腸道滲透性的影響，其中指出當(dāng) SLS 用量小于 50 mg時，不會對西咪替丁和阿昔洛韋的吸收產(chǎn)生影響。Hansen 等[34]在研究頰黏膜藥物滲透率時發(fā)現(xiàn)SLS 能夠降低咖啡因和地西泮的通透性。上述研究結(jié)果說明 SLS 是否對藥物吸收有促進(jìn)作用不能一概而論，要具體藥物具體分析。

3 在藥物制劑分析中的應(yīng)用及檢測

3.1 對藥物溶出度的影響

SLS 是藥物溶出介質(zhì)中常用的助溶劑之一，在《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》一書中提到“對于不溶于水或難溶于水的藥物，可考慮在溶出介質(zhì)中加入十二烷基硫酸鈉或其他適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣璩浞终撟C加入的必要性和加入量的合理性，另外，由于表面活性劑的質(zhì)量可能存在明顯差異，應(yīng)注意不同質(zhì)量的表面活性劑對試驗(yàn)結(jié)果帶來的顯著影響。使用標(biāo)準(zhǔn)化的或高純度的表面活性劑可避免上述影響”。推薦使用 SLS 的質(zhì)量濃度在 0.1～10 g·L-1內(nèi)依次遞增，特殊藥品可適度增加用量。

在按照《中華人民共和國藥典》配制 pH 6.8 的磷酸鹽緩沖液介質(zhì)時，加入 SLS 后會產(chǎn)生沉淀，這是由于鉀鹽與 SLS 反應(yīng)所致。按照日本藥典記載的方法配制 pH 6.8 的緩沖鹽溶液并采用煮沸法（溫度為 90～100 ℃）溶解 SLS，當(dāng)溫度稍微低于 30 ℃ 時不產(chǎn)生沉淀，這可能與鉀鹽的濃度低有關(guān)。按照《中華人民共和國藥典》配制不含鉀鹽的 pH 6.8 磷酸鈉緩沖液，可以避免沉淀的產(chǎn)生[35]。

3.2 對藥物檢測的增敏作用

SLS 具有熒光性，在藥物檢測過程中具有顯著的增敏作用[36]。陳金娥等[37]建立了銀杏葉片劑中測定槲皮素含量的 SLS 增敏熒光新方法，結(jié)果顯示，SLS 在堿性（pH = 9.12）介質(zhì)中對槲皮素?zé)晒庠雒粜Ч詈?，在最大激發(fā)波長 464 nm、最大發(fā)射波長 542 nm 處有強(qiáng)熒光發(fā)射峰。蘇昌霖等[38]報道首先將 salophen（沙洛芬）與 uranyl（鈾酰）結(jié)合成 uranyl-salophen 配合物，然后用十二烷基硫酸鈉（SDS）為表面活性劑將配合物進(jìn)行包裹，從而達(dá)到增敏檢測的目的。許惠鳳等[39]利用 SLS 改善反應(yīng)微環(huán)境進(jìn)行銀離子的定量檢測，在堿性條件下，在待測溶液中加入3, 3',5, 5'-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）與 SLS，利用紫外分光光度計(jì)測定反應(yīng)后的溶液在 397 nm 處的吸光度值，實(shí)現(xiàn)了對待測溶液中銀離子的定量檢測。

3.3 SLS 在藥物制劑中的含量測定方法

戴光琴等[40]采用 LC?MS 法測定非布司他片劑中的 SLS 含量，采用 Eclipse plus C18（100 mm ×4.6 mm，3.5 μm）色譜柱，以乙腈? 0.1 mol·L-1乙酸胺（體積比 50︰50）為流動相，采用電噴霧電離、單一離子檢測模式，該法操作快捷、準(zhǔn)確、重復(fù)性好。彭蔚等[41]采用亞甲藍(lán)分光光度法測定了漱口水中 SLS 的含量，該法可以有效地將相應(yīng)組分從色素中分離并檢測。林麗琴等[42]采用HP?5（30 m × 0.53 mm，2.65 μm）毛細(xì)管柱，以氮?dú)鉃檩d氣，氫火焰離子化檢測器，程序升溫，直接進(jìn)樣，以十二烷醇為對照品，采用外標(biāo)法測定非諾貝特制劑中 SLS 的含量。郝遠(yuǎn)等[43]研究了纈沙坦中 SLS 的含量測定方法，結(jié)果表明采用二維相關(guān)近紅外光譜技術(shù)建立的定量模型具有較好的預(yù)測效果。王霞等[44]報道了一種依折麥布片劑中 SLS 的 HPLC 檢測方法，色譜分析的填充劑：十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動相 A：選自水、甲酸、醋酸、醋酸銨或甲酸銨；流動相 B：選自甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；流動相 A 與 B 的體積比為 25︰75～75︰25，等度洗脫；檢測器：電噴霧檢測器；柱溫：10～50 ℃；流速：0.4～2.0 mL·min-1；進(jìn)樣量：1～200 μL。舒夢等[45]采用電導(dǎo)法測定 SLS 的臨界膠束濃度，并探討了溫度、氯化鈉或乙醇等對臨界膠束濃度的影響。

4 SLS 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及評價

4.1 各國藥典 SLS 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

SLS 作為常用的藥用輔料，各國藥典對其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均有不同的規(guī)定和描述。例如：《中華人民共和國藥典》和美國藥典[46]對重金屬含量提出了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，日本藥典[47]并沒有予以控制；美國藥典對烷基硫酸鈉（sodium alkyl sulfate）含量提出了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，而《中華人民共和國藥典》和日本藥典沒有對此予以要求；日本藥典對 SLS 水分提出了質(zhì)量控制，而《中華人民共和國藥典》和美國藥典沒有予以控制，其他指標(biāo)基本一致。3個國家的藥典對 SLS 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比見表1。

Table 1 Quality comparison of SLS in different pharmacopoeia表 1 SLS 各國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比

4.2 不同生產(chǎn)廠家 SLS 的純度、粒度對比

SLS 是以十二烷基硫酸鈉為主要成分的烷基硫酸鈉的混合物[48]，其十二烷醇的含量能反映SLS 的純度。從巴斯夫（中國）有限公司提供的數(shù)據(jù)看，國外進(jìn)口 SLS 的純度普遍高于國產(chǎn)的 SLS（表2）。楊玉倩等[49]在研究 SLS 對百樂來片溶出度測定結(jié)果的影響時發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的 SLS對百樂來片溶出度有顯著影響。吳建敏等[50]在研究 SLS 純度對坎地沙坦酯溶出結(jié)果表明，在 SLS同系的離子型表面活性劑中，增溶能力隨碳?xì)滏湹脑鲩L而增加，采用 SLS 作為溶出介質(zhì)，坎地沙坦酯的溶出速度和溶出量與 SLS 自身的純度、含有混合比例及碳鏈的長度有關(guān)。研究顯示，SLS混合物中含有 14 碳鏈的成分比例越高其增溶能力越強(qiáng)，助溶效果越好。所以在使用 SLS 過程中要注意篩選生產(chǎn)廠家。

Table 2 Quality comparison of SLS from different manufacturers表2 SLS 各生產(chǎn)廠家質(zhì)量對比 g·kg-1

ND：Not determined.

此外，Qiang 等[51]對 Spectrum 公司、Cognis 公司、Sigma 公司生產(chǎn)的 SLS 進(jìn)行了電鏡掃描，結(jié)果顯示，3 個公司生產(chǎn)的 SLS 粒度分布差異很大。Spectrum 公司的 SLS 多數(shù)顆粒并不是球狀，其長度大于 25 μm，一些聚集體的長度大于 150 μm。Cognis 公司的 SLS 大多數(shù)顆粒較大、多孔，為不規(guī)則的聚集體。Sigma 公司的 SLS 顆粒呈薄片狀，表面有層狀結(jié)構(gòu)，顆粒直徑約為 2 μm 至數(shù)百微米。在濕法制粒過程中，為了制得相同粒徑的顆粒，不同粒度的 SLS 所需的水量和制粒時間也不同，例如：Spectrum 公司的 SLS 制粒時的用水量比 Cognis、Sigma 兩個公司的 SLS 的用水量少。

5 展望

隨著仿制藥一致性評價工作的深入，藥用輔料在制劑中的作用越來越突出，十二烷基硫酸鈉在較多仿制藥和創(chuàng)新藥制劑中多有應(yīng)用。SLS 具有增溶促滲作用，由于其在制劑處方中使用的比例一般不大，在低溶低滲藥物中尤其需要定量分析其含量，并且要使用質(zhì)量較好的 SLS，以確保仿制藥與原研藥物同質(zhì)同效。SLS 作為一種多功能性的輔料，在未來的藥學(xué)領(lǐng)域中將會得到越來越多的研究和應(yīng)用。