張濤 慕玉東（通訊作者） 曹永勝 廖菽丹 李楠 崔青

（1 西安市中心醫(yī)院 陜西 西安 710003）

（2 陜西省腫瘤醫(yī)院 陜西 西安 710061）

冠心病是危害世界各地中老年人健康的疾病之一，被喻為“健康殺手”，其病因是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化。目前冠心病的治療方法有藥物治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)等治療方法。PCI是治療冠心病的主要方法，但在介入手術(shù)中擠壓血管內(nèi)粥樣斑塊、撕裂血管內(nèi)膜以及植入支架后激活血小板、炎癥介質(zhì)的釋放等因素，常引起冠脈內(nèi)血流緩慢或無(wú)復(fù)流、支架內(nèi)發(fā)生急性血栓等情況，發(fā)生心臟不良事件影響預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)間的心肌缺血通過(guò)影響再灌注過(guò)程來(lái)調(diào)節(jié)心肌缺血的微環(huán)境，提升心肌對(duì)缺血再灌注的耐受能力，避免缺血再灌注損傷而保護(hù)心肌細(xì)胞，稱該現(xiàn)象為缺血后適應(yīng)[1，2]。目前研究證實(shí)藥物進(jìn)行缺血后預(yù)適應(yīng)可以減輕缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用，他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，它可以減少內(nèi)皮脂質(zhì)浸潤(rùn)、巨噬細(xì)胞的吞噬形成泡沫細(xì)胞，有利于延遲動(dòng)脈粥樣硬化[3-5]。

隨著對(duì)他汀類藥物不斷研究，研究人員發(fā)現(xiàn)他汀類藥物有減輕心肌缺血再灌注損傷、減輕無(wú)復(fù)流以及改善冠狀動(dòng)脈血流的作用，在PCI術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行缺血后適應(yīng)可以減輕術(shù)中的心肌損傷以及改善患者預(yù)后。本文對(duì)其可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)途徑

PI3K主要由p85和p1lO亞基組成，是體內(nèi)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它可以被細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素信號(hào)等因素激活，使細(xì)胞膜上的磷酸肌醇發(fā)生磷酸化，來(lái)參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并介導(dǎo)PI3K的發(fā)揮多種功能[6]。Akt是一種Ser/Thr蛋白激酶，是PI3K一個(gè)重要的靶酶。在PI3K途徑中，細(xì)胞膜表面被上游信號(hào)分子刺激以及磷脂酰肌醇蛋白激酶發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進(jìn)其磷酸化。Bell等[7]研究發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注時(shí)給予阿托伐他汀可顯著的呈劑量依賴性的產(chǎn)生心臟保護(hù)效應(yīng)，其最佳濃度為50umol/l，蛋白印跡分析結(jié)果顯示，PI3K/Akt通路被迅速激活，同時(shí)Akt和eNOS的磷酸化程度能明顯增加，這種保護(hù)作用能被P13K抑制劑渥曼青霉素拮抗，并且在eNOS敲除的小鼠中這種保護(hù)作用不存在，說(shuō)明了eNOS在P13K/Akt/eNOS信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用。Kureish等[8]報(bào)道在他汀類藥物減少心肌梗死面積中，P13K／Akt通路被迅速激活并且發(fā)揮重要作用，他們發(fā)現(xiàn)辛伐他汀預(yù)處理后片刻，Akt表達(dá)迅速上升，使NO生成增加，明確了他汀類藥物是通過(guò)激活 P13K來(lái)激活A(yù)kt的。程振東等人[9]在對(duì)大鼠缺血再灌注損傷的研究中，發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿托伐他汀后處理以后心肌組織磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、總Akt(t-Akt)的蛋白表達(dá)降低，心肌梗死面積減少，心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷減輕，對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用,發(fā)揮作用的機(jī)制可能與PI3K/Akt通路的激活有關(guān)。劉春偉等人[10]在大鼠研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿托伐他汀后處理的心肌保護(hù)作用可以被PI3K-Akt抑制劑拮抗，在實(shí)驗(yàn)組磷酸化Akt水平增高，闡明了阿托伐他汀發(fā)揮心肌保護(hù)作用是經(jīng)PI3K-Akt通路發(fā)揮的。

2.腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-帕霉素靶蛋白（mTOR)途徑

AMPK是絲/蘇氨酸激酶，它是真核細(xì)胞的能量感受器，被激活的AMPK可以抑制細(xì)胞周期及胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，調(diào)節(jié)及影響細(xì)胞周期，通過(guò)上調(diào)p53來(lái)調(diào)節(jié)mTOR。mTOR是細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的調(diào)控蛋白，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、增值以及凋亡。宋占春等人[11]研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死模型的大鼠中，經(jīng)過(guò)瑞舒伐他汀治療6周后，心肌細(xì)胞Bcl-2mRNA及蛋白相對(duì)表達(dá)水平上調(diào)3倍左右，BAXmRNA及蛋白相對(duì)表達(dá)水平顯著降低一半以上，通過(guò)這樣的方法促進(jìn)了AMPK的磷酸化，而影響并降低了mTOR磷酸化，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心臟左心室功能，同時(shí)抑制心肌梗死引起的炎癥反應(yīng)，可以減少心肌梗死的面積，發(fā)揮心肌的保護(hù)作用。李玉竹等人[12]研究發(fā)現(xiàn)在大鼠的研究中給予阿托伐他汀治療后，AMPK、mTOR 蛋白表達(dá)量下降，可以有效減輕缺血/再灌注損傷，減少細(xì)胞凋亡，改善血管內(nèi)皮功能，其中的機(jī)制與調(diào)控AMPK/mTOR 有著密切的關(guān)系。

3.B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）-Bcl-2相關(guān)蛋白（Bax）-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)途徑

Bcl-2是一種能夠抑制細(xì)胞的凋亡基因，而Bax基因與其相反，它能夠促進(jìn)細(xì)胞的凋亡，兩者的平衡狀態(tài)與caspase3調(diào)控細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，研究人員認(rèn)為Bcl-2和Bax都是重要的調(diào)控細(xì)胞凋亡的基因[13]。車中應(yīng)等人[14]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀上調(diào)了Bcl-2表達(dá)以及下調(diào)了Bax表達(dá)，通過(guò)此作用發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡的作用和減輕缺血再灌注損傷的作用。謝亞芹等人[15]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)瑞舒伐他汀預(yù)處理后，大鼠在心肌缺血再灌注后心功能明顯改善，心肌細(xì)胞AI降低，降低了Bax mRNA的表達(dá)，增加了Bcl2mRNA的表達(dá)，說(shuō)明在發(fā)生再灌注時(shí)瑞舒伐他汀發(fā)揮了保護(hù)心肌的作用。高鳳敏等人[16]研究顯示，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注時(shí)經(jīng)阿托伐他汀預(yù)處理后可以減輕脂質(zhì)過(guò)氧化的損傷，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞的凋亡，發(fā)現(xiàn)保護(hù)心肌的作用與caspase3蛋白表達(dá)的抑制有關(guān)。趙洋等人[17]研究發(fā)現(xiàn)給予阿托伐他汀治療的大鼠，降低了心肌凋亡率和血清中CK、TNF-a、IL-6的含量，提高了IL-10的含量，抑制bax、cyto C和caspase表達(dá)，bcl-2和XIAP的表達(dá)升高，明確了阿托伐他汀對(duì)心肌梗死模型大鼠心肌損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與減少氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，改變線粒體膜的通透性，進(jìn)而影響凋亡相關(guān)蛋白XIAP等的表達(dá)，同時(shí)可以改變炎性因子的釋放有著密切的關(guān)系。

4.現(xiàn)狀與展望

冠心病的發(fā)病率和病死率較高，PCI手術(shù)可以及時(shí)恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，從而降低患者死亡率，但在PCI手術(shù)中發(fā)生的心肌損傷及影響患者預(yù)后都不可忽視。近年來(lái)，大量的實(shí)驗(yàn)研究不斷探索，目前普遍認(rèn)為藥物進(jìn)行缺血后適應(yīng)可以減輕PCI手術(shù)中心肌的缺血，增強(qiáng)心肌的耐受力，從而降低PCI術(shù)后心肌缺血再灌注損傷。但由于目前研究報(bào)道的相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，其機(jī)制尚未闡明，在PCI術(shù)中采用缺血后適應(yīng)的方法未得到推廣，因此還需進(jìn)一步研究明確。