孫世秀

（南京醫(yī)科大學藥學院 江蘇 南京 211100）

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥，也是女性死亡的主要原因之一。ER和/或PR高表達，因此被認為是最適合激素治療的靶點。乳腺癌中已確立的靶向內(nèi)分泌治療包括：1）選擇性ER調(diào)節(jié)劑,如三苯氧胺；2）芳香化酶抑制劑,其阻止外周組織中雄激素向雌激素的轉化；3）選擇性ER下調(diào)劑,如氟維司瓊；4）卵巢抑制或消融，以及雌激素受體抑制劑[1]。

目前，內(nèi)分泌治療耐藥是限制這些藥物在ER+患者中應用的重要原因。針對抵抗的原因有多種解釋，在本文中，我們將根據(jù)現(xiàn)有研究結果討論內(nèi)分泌抵抗的分子機制。

1.雌激素受體信號

經(jīng)典的雌激素受體信號通過雌激素配體-受體結合，集合后的二聚體同共激活物、共抑制物結合，然后綁定于稱為雌激素反應原件的特定DNA位點，進而調(diào)節(jié)基因表達。ER也可以通過結合其他轉錄因子，如激活蛋白1和特異蛋白1,作為共調(diào)節(jié)器促使與血清應答元件結合并激活轉錄。非基因組功能是ER有時不用直接結合于基因組DNA,而是ER激活后誘導蛋白復合體裝配促使其他轉錄因子激活從而調(diào)節(jié)基因表達。該途徑可通過與多種信號途徑的相互作用快速調(diào)節(jié)細胞過程，包括激活ER-PI3K-Src-FAK復合體以及ER-Src-PELP1復合體等。以下針對ER信號通路特點具體闡述內(nèi)分泌抵抗產(chǎn)生具體機制。

2.ERα突變及表達降低

ER基因的突變情況對抗乳腺癌藥物的療效起著至關重要的作用。有研究表明，在三分之一的乳腺增生病變中發(fā)生ERα的突變。三苯氧胺治療轉移性ER+乳腺癌后期發(fā)生ERα突變,從而部分激活ER,治療出現(xiàn)獲得性抵抗。原發(fā)性腫瘤很少出現(xiàn)ERα突變,在腔型乳腺癌進展僅占5%，而在進展性轉移性乳腺癌中達到20%。通過生化及結構研究，大部分突變發(fā)生在受體的配體結合域。這種ER突變的增多，暗示著ER對靶向治療產(chǎn)生選擇性適應反應，從而降低靶向治療療效。

ER表達降低也可能是內(nèi)分泌抵抗發(fā)生的原因，在15%-20%的進展性轉移性疾病患者中觀察到這種內(nèi)分泌抵抗現(xiàn)象。在乳腺癌中抑制ER表達后，降低ER對雌激素敏感性，從而增加腫瘤對三苯氧胺抵抗，反之，增加ER表達，增加藥物敏感性[2]。

3.ErbB突變及擴增

ErbB家族包含EGFR、HER2、HER3、HER4，都屬于RTKs成員。這些受體與EGF等配體結合后激活，促使自身磷酸化,通過多種下游信號（例如PI3K-AKT和MAPK-ERK信號通路）傳導而介導細胞的生存、增殖、轉移。ErbB在乳腺癌中存在不同程度表達,其中相對于正常人,乳腺癌患者體內(nèi)HER2表達上升20%～30%，HER3表達上調(diào)10%。ErbB蛋白表達的變化，增加了內(nèi)分泌治療效果的不可預測性[3]。

HER2突變是導致一部分ER+轉移性乳腺癌病人發(fā)生內(nèi)分泌抵抗的原因。腫瘤驅動HER2擴增引起對治療抵抗。全基因組測序發(fā)現(xiàn)HER2(D769Y、L755S和S310Y)突變常在內(nèi)分泌抵抗腫瘤中出現(xiàn)。這些研究表明，聯(lián)合抑制HER2和ER通路是治療ER+/HER2突變?nèi)橄侔┑挠行Х绞健?/p>

4.細胞周期調(diào)節(jié)蛋白

乳腺癌對內(nèi)分泌治療的敏感性受到各類細胞周期調(diào)節(jié)因子活性的影響。研究表明，c-myc、cyclin E1和cyclin D等過度表達可以通過激活CDKs而促使內(nèi)分泌抵抗的發(fā)生。抑制CDK活性或突變CDK均促使內(nèi)分泌抵抗的發(fā)生[4]。

cyclin D-CDK4/6-Rb通路在正常乳腺上皮細胞和癌細胞的增殖中起著關鍵作用。CDK是細胞周期、細胞分裂和癌癥中重要的細胞周期依賴性驅動因子。初始DNA合成發(fā)生在細胞周期的s期，cyclin D1-CDK4/6復合體作為催化Rb蛋白磷酸化的酶，控制DNA復制。cyclin D1激活CDK4/6對介導Rb誘導的G1/S期轉換是必要的。通過TCGA分析，58%的管腔B型乳腺癌中存在cyclin D1擴增，其中24%存在CDK4增高。這些研究均暗示cyclin和CDKs在抵抗中的重要性。

5.小結

除了以上介紹的信號通路及分子，還有其他很多途徑介導乳腺癌內(nèi)分泌抵抗，例如，PI3K/AKT、MAPK/ERK、c-SRC、NOTCH、LMTK3、STATs、NF-kB等。腫瘤缺氧微環(huán)境、腫瘤代謝、表觀遺傳學改變等也都和腫瘤耐藥密切相關。根據(jù)基因分型治療腫瘤將會是精準醫(yī)學的主要研究方向。