鄧依蘭， 劉曉蒙， 婁媛媛， 周帥， 薛明新

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）是兒科常見病，多發(fā)于0 ～5 歲的兒童[1]，該病是指患兒1年內(nèi)發(fā)生上、下呼吸道感染的次數(shù)超出了一定范圍的疾病[2-3]。本病以發(fā)熱、咳嗽等為主要臨床表現(xiàn)，具有反復(fù)發(fā)作，遷延不愈的特點[4-5]。近年來，該病的發(fā)病率為20% ～30%，且呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[6-7]。本病病因復(fù)雜，多與免疫功能、營養(yǎng)狀況、微量元素、環(huán)境因素等有關(guān)。目前，針對反復(fù)呼吸道感染的臨床治療，以中藥、抗感染、免疫治療及營養(yǎng)治療為主，其臨床療效欠佳，且存在患兒難以配合，抗生素耐藥性上升，菌群失調(diào)，重復(fù)感染等弊端[8-9]。因此，反復(fù)呼吸道感染越來越成為臨床研究的重要課題。

近年來，有關(guān)小兒推拿治療反復(fù)呼吸道感染的研究逐漸增多，推拿既減少了藥物的毒副作用，又避免了患兒承受針藥之苦[10-15]。研究[10]發(fā)現(xiàn)，推拿可改善小兒反復(fù)呼吸道感染的癥狀、體征及臨床療效。研究[15]表明，推拿可有效增強患兒免疫系統(tǒng)功能，但是，目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于推拿對反復(fù)呼吸道感染免疫功能影響的系統(tǒng)評價。因此，本研究引入循證醫(yī)學(xué)的觀點，旨在通過對已發(fā)表的推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染的文獻進行全面檢索和分析，系統(tǒng)評價推拿對小兒反復(fù)呼吸道感染免疫功能的影響，為臨床及時有效地治療小兒反復(fù)呼吸道感染提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略

通過計算機檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫。檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2020 年2 月。中文檢索詞為 “反復(fù)呼吸道感染”“小兒”“推拿”；英文檢索詞采用“repeated respiratory infections”“children”“massage”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況進行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞或自由詞綜合檢索以確保檢索的全面性和完整性。檢索過程中參考檢索出的文獻，不斷補充同義檢索詞。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準

①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：符合小兒反復(fù)呼吸道感染診斷標準；③干預(yù)措施：試驗組為單純推拿或推拿包含其他療法，對照組為不包括推拿的其他療法；④結(jié)局指標：臨床有效率，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，安全性指標為不良事件發(fā)生率。

1.2.2 排除標準

①無法獲取原文及數(shù)據(jù)不完整或錯誤的文獻；②會議、個案報道、經(jīng)驗及動物試驗文獻；③重復(fù)發(fā)表的文獻只取較早發(fā)表的1篇；④無明確診斷標準、納入排除標準及推拿具體操作方法的文獻。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者將檢索到的文獻導(dǎo)入Note Express 文獻管理軟件，查重后按照納入、排除標準獨立對文獻進行初篩、全文閱讀、文獻核實、提取資料、交叉核對，對存在分歧的文獻由第3位研究者決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①基本資料，包括作者、發(fā)表年份；②患者基本信息，包括性別、納入例數(shù)、平均年齡、平均病程等；③干預(yù)措施，包括試驗組和對照組的治療措施及療程；④結(jié)局指標數(shù)據(jù)。

1.4納入文獻偏倚風(fēng)險評估

采用Cochrane 評價手冊Handbook 5.1.0進行偏倚風(fēng)險評估：①隨機序列產(chǎn)生（選擇偏倚）；②分配隱藏（選擇偏倚）；③治療方案實施者的盲法評價（實施偏倚）；④研究結(jié)果測量者的盲法評價（測量偏倚）；⑤結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性（隨訪偏倚）；⑥選擇性報告研究結(jié)果（報告偏倚）；⑦其他來源（其他偏倚）。由2 名研究者獨立對每篇文獻進行偏倚風(fēng)險評價，將納入文獻質(zhì)量分為 “低偏倚風(fēng)險”“偏倚風(fēng)險未知” 和 “高偏倚風(fēng)險” 共3 個等級，然后，進行交叉核對，若出現(xiàn)分歧則經(jīng)由第3位研究者協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計分析

采用Revman 5.3 軟件對所有數(shù)據(jù)進行Meta 分析。結(jié)局指標中，臨床有效率是二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）進行分析統(tǒng)計量，并計算其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用Z檢驗分析OR值，若P＜0.05，表示2組評價指標具有統(tǒng)計學(xué)差異；反之，則無統(tǒng)計學(xué)差異。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，T 細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+為連續(xù)性變量， 采用均數(shù)差（mean difference，MD）進行分析統(tǒng)計量，并計算其95%CI。采用χ2檢驗和I2值分析文獻的異質(zhì)性，P＞0.10 或值I2＜50%時，表明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.10 或I2≥50%時，表明各研究間存在異質(zhì)性，需要采用敏感性分析或亞組分析，進一步判斷異質(zhì)性來源。在排除明顯異質(zhì)性影響后，采用固定效應(yīng)模型進行分析，若研究間異質(zhì)性太大或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析；對不能進行合并的數(shù)據(jù)進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻篩選流程及結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻305 篇。 其中，CNKI 有61 篇，萬方有70 篇，維普有62 篇，CBM有112 篇，PubMed、Cochrane Library 有0 篇。導(dǎo)入Note Express 文獻管理軟件。 剔除重復(fù)文獻166 篇，通過閱讀標題、摘要排除文獻68 篇，閱讀全文，根據(jù)納入、排除標準篩選后，最終納入中文文獻17篇。共1 839例受試者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入文獻基本特征

納入的17 個臨床試驗[11-27]共包含1 839 例患者，其中，治療組930例，對照組909例，具體見表1。

2.3納入文獻質(zhì)量評價

圖1 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染文獻檢索與篩選流程Figure 1 Flowchart for screening literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

納入的17項研究[11-27]中，3項[11，14，24]研究未對隨機方案進行描述，10 項[12，15-16，18-19，22，24-27]采用隨機數(shù)表法，1 項[13]采用RP 隨機分配卡，1 項[21]研究采用門診掛號末位數(shù)奇、偶隨機分組，1項[17]研究采用自愿原則分組，1項[20]研究根據(jù)治療方法的不同分組； 1 項[16]研究采用序列編號進行分配隱藏，1 項[13]研究使用不透光信封進行分配隱藏，3項[17，20-21]研究使用了不恰當?shù)碾[藏方法，其余12項[11-12，14-15，18-19，22-27]研究均未報告隨機方案的隱藏；1項[14]研究采用了與試驗組完全一致的類似方法，其余研究均未報告盲法的實施情況；2 項[13，16]研究報告有樣本脫落的情況，所有研究數(shù)據(jù)結(jié)果完整，未發(fā)現(xiàn)有研究選擇性報告結(jié)局及其他偏倚來源。見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率

14項研究[11-17，20-23，25-27]報道了臨床有效率，共納入1 568 例患者，其中，試驗組790 例，對照組778例，異質(zhì)性檢驗顯示P = 0.03，I2= 46%，各研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖3。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組臨床有效率較高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR =4.06，95%CI（3.05，5.40），P＜0.000 01]。

2.4.2 免疫球蛋白評分分析結(jié)果

2.4.2.1 對IgA的影響

12 項研究[12-16，18，20，22-24，26-27]報道了IgA 水平，共納入1 311 例患者，其中，試驗組655 例，對照組656 例，異質(zhì)性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 97%，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖4。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在增加IgA水平方面優(yōu)于對照組，且差 異有 統(tǒng) 計學(xué)意 義[MD = 0.31， 95% CI（0.14，0.48），P = 0.000 4]。統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結(jié)果與未排除前進行比較，I2均≥75%，仍呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性。說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

表1 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染納入文獻基本特征Table 1 The baseline data of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

圖2 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染納入文獻質(zhì)量評價Figure 2 Quality evaluation of the included literatures on massage treatment for recurrent respiratory infection in children

2.4.2.2 對IgG的影響

13 項研究[12-16，18-20，22-24，26-27]報道了IgG 水平，共納入1 412 例患者，其中，試驗組706 例，對照組706 例，異質(zhì)性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 98%，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖5。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在增加IgG水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = 1.50，95%CI（0.93，2.06），P ＜0.000 01]。統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結(jié)果與未排除前進行比較，I2均≥96%，仍呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性。說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.2.3 對IgM的影響

圖3 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染臨床有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis for the clinical effective rate of massage treatment for recurrent respiratory infection in children

圖4 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染IgA的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis for IgA in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

圖5 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染IgG的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of Meta-analysis for IgG in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

11 項研究[12-16，18，20，23-24，26-27]報道了IgM 水平，共納入1 193 例患者，其中，試驗組596 例，對照組597 例，異質(zhì)性檢驗顯示P ＜0.000 01，I2= 89%，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖6。結(jié)果顯示，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD = 0.10，95%CI（-0.02，0.22），P= 0.11]。統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結(jié)果與未排除前進行比較，I2均≥79%，仍呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性。說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.3 T細胞亞群評分分析結(jié)果

2.4.3.1 對CD3+的影響

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD3+水平，共納入571 例 患 者， 其 中， 試 驗 組286 例， 對 照 組285 例，異質(zhì)性檢驗顯示P= 0.002，I2= 77%，各研究之間存在較大的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖7。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD3+水平方面優(yōu)于對照組，且差異 有 統(tǒng) 計學(xué) 意 義[MD = 3.12， 95% CI（1.41，4.83），P= 0.000 4]。統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除文獻[18]后，I2= 15%，逐一排除其余研究，I2均≥58%，說明對CD3+的影響結(jié)果的異質(zhì)性主要來源于此文獻。選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量：[MD = 1.85，95%CI（1.20，2.51），P＜0.000 01]。

圖6 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染IgM的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of Meta-analysis for IgM in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

圖7 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染CD3+的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of Meta-analysis for CD3+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.2 對CD4+的影響

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD4+水平，共納入571例患者，其中，試驗組286例，對照組285例，異質(zhì)性檢驗顯示P= 0.000 8，I2= 79%，各研究之間存在較大的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖8。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD4+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = 4.62，95%CI（3.15，6.08），P＜0.000 01]。統(tǒng)計異質(zhì)性較大，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除陳潔[26]文獻后，I2= 31%，逐一排除其余研究，I2均≥77%，說明對CD4+的影響結(jié)果的異質(zhì)性主要來源于此文獻。選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量：[MD = 4.30，95%CI（3.60，5.00），P＜0.000 01]。

2.4.3.3 對CD8+的影響

圖8 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染CD4+的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of Meta-analysis for CD4+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

5 項研究[12，14-15，18，26]報道了CD8+水平，共納入571例患者，其中，試驗組286例，對照組285例，異質(zhì)性檢驗顯示P＜0.000 01，I2= 93%，各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖9。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在降低CD8+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD = -1.57，95%CI（-2.77，-0.37），P=0.01]。統(tǒng)計異質(zhì)性明顯，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，將結(jié)果與未排除前進行比較，I2均≥78%，仍呈現(xiàn)較大的異質(zhì)性。說明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

圖9 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染CD8+的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of Meta-analysis for CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.3.4 對CD4+/CD8+的影響

4 項研究[12，14-15，27]報道了CD4+/CD8+水平，共納入471 例患者，其中，試驗組236 例，對照組235 例，異質(zhì)性檢驗顯示P= 0.004，I2= 78%，各研究之間存在較大的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果見圖10。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗組在升高CD4+/CD8+水平方面優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.90，95%CI（0.47，1.32），P＜0.000 1]。統(tǒng)計異質(zhì)性明顯，故進行敏感性分析，逐一排除納入研究后重新進行Meta 分析，在排除王京良[12]文獻后，I2= 0%，逐一排除其余研究，I2均≥66%，說明對CD4+/CD8+影響結(jié)果的異質(zhì)性主要來源于此文獻。選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量：[MD = 0.67，95%CI（0.42，0.93），P＜0.000 01]。

圖10 推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染CD4+/CD8+的Meta分析森林圖Figure 10 Forest plot of Meta-analysis for CD4+/CD8+ in children with recurrent respiratory infection treated by massage treatment

2.4.4 不良反應(yīng)

1 項研究[13]報道了不良事件發(fā)生情況。因陽性事件發(fā)生較少，故僅作描述性分析。該項研究[13]提及試驗組有3例患兒皮膚出現(xiàn)輕微發(fā)紅。

2.4.5 發(fā)表偏倚

以臨床有效率繪制漏斗圖，見圖11。結(jié)果顯示，有2項研究所代表的點在95%CI之外，說明研究間存在異質(zhì)性，且會影響納入文獻的發(fā)表偏移。其余研究主要集中在上部，1 項研究在中部，1項研究在下部，對稱性較差，且漏斗圖右下角出現(xiàn)缺角，說明納入文獻存在發(fā)表偏移。

圖11 納入研究的Meta分析漏斗圖Figure 11 Funnel plot of Meta-analysis for the included studies

3 討論

近年來，反復(fù)呼吸道感染（recurrent respiratory infection，RRI）發(fā)病率逐年上升[6，28-29]。反復(fù)呼吸道感染因其反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈的特點，對小兒的身體健康及學(xué)習(xí)狀況造成嚴重影響，給患兒家庭帶來沉重的精神負擔(dān)和經(jīng)濟負擔(dān)?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。” 祖國醫(yī)學(xué)認為，反復(fù)呼吸道感染屬 “體虛感冒” 范疇，小兒形氣未充，臟腑嬌弱，對外邪的抵抗力較差，易致外邪侵襲發(fā)病。這與現(xiàn)代研究[7-9，28]的結(jié)果——機體免疫功能低下是兒童反復(fù)呼吸道感染的重要機制相契合。有研究[30-31]表明，發(fā)生反復(fù)呼吸道感染的患兒多存在外周血T 淋巴細胞水平下降，血清中免疫球蛋白含量偏低等狀態(tài)。本研究中，試驗組總有效率高于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明推拿療法治療小兒呼吸道感染的療效顯著，其原因可能與推拿可有效激發(fā)患兒免疫系統(tǒng)功能有關(guān)。

本研究對納入的17 篇隨機對照試驗進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)試驗組（含推拿治療）較對照組（不含推拿治療）可以更加有效地改善反復(fù)呼吸道感染患兒的臨床療效，升高IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，降低CD8+水平。與湯偉等[10]的報道結(jié)果相比，本研究納入了數(shù)篇新文獻，并且以臨床有效率為基礎(chǔ)，重點分析推拿對患兒免疫水平的影響，未對臨床癥狀、體征進行重復(fù)分析。其中，IgA、IgG、IgM屬免疫球蛋白，反應(yīng)血清中抗體情況；CD3+、CD4+、CD8+屬T 細胞亞群，主管細胞免疫，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。但本研究仍存在著一定的局限性：（1）納入的文獻中涉及未對隨機方法說明的文獻，納入研究僅1 項提及盲法，多數(shù)研究未提及分配隱藏，或采用了不恰當?shù)姆峙潆[藏，對文獻質(zhì)量的影響較大；（2）結(jié)局指標間存在明顯的異質(zhì)性，雖通過敏感性分析說明了異質(zhì)性來源，但是，在一定程度上，仍然存在影響Meta 分析結(jié)果可靠性的可能；（3）所有納入文獻均為陽性結(jié)果，未檢索到灰色文獻，會產(chǎn)生發(fā)表偏移；（4）納入研究的治療方法，藥物使用的劑量劑型、用法用量、療程等缺乏統(tǒng)一性。

綜上所述，本研究進一步驗證了推拿治療小兒反復(fù)呼吸道感染的療效性及對免疫功能的影響。但在T細胞亞群指標分析上仍存在納入文獻數(shù)量較少、質(zhì)量較低等問題，且試驗組治療方法未能進行統(tǒng)一。因此，今后需開展更多推拿治療反復(fù)呼吸道感染的大樣本、多中心的隨機對照試驗檢測推拿對反復(fù)呼吸道感染患兒血清免疫指標的影響，進而研究其作用機制。