周怡琳 張蓉蓉（通訊作者）

（1 上海健康醫(yī)學院 上海 201318）

（2 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 上海 200031）

茶堿是一類甲基嘌呤類化合物，臨床上主要用于治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病。有研究顯示，茶堿類藥物血藥濃度個體差異比較大，且其代謝主要受細胞色素P450 影響，治療有效血藥濃度約為5 ～20μg/mL，安全范圍窄，治療指數(shù)低，血藥濃度超過20μg/mL 則不良反應發(fā)生率顯著增高，故需要對患者的茶堿血藥濃度進行監(jiān)測。茶堿作為治療支氣管哮喘的一線藥物，在臨床上應用非常廣泛，如兒童特別是嬰幼兒由于其各臟器功能尚未發(fā)育完全，需要根據(jù)血藥濃度及時調(diào)整給藥方案，以防中毒；又如伴有腫瘤或其他疾病患者也使用茶堿類藥物治療支氣管哮喘時，考慮到病情的復雜性、生理病理以及聯(lián)合用藥等因素，也需要密切監(jiān)測血藥濃度；老年患者在服用時，由于各臟器功能衰退，也需要對血藥濃度密切監(jiān)測，以防毒性作用的發(fā)生。

當前對茶堿血藥濃度監(jiān)測的方法主要有高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）、免疫測定法和高效毛細管電泳法（High performance capillary electrophoresis,HPCE）。各種方法均有其優(yōu)缺點，故本文通過對茶堿血藥濃度監(jiān)測的研究方法分析，以便為臨床茶堿監(jiān)測方法提供選擇依據(jù)。

1.常用的茶堿類藥物

1.1 氨茶堿

氨茶堿是一種茶堿二乙胺鹽，含有77 ～83%的茶堿，由于氨茶堿的堿性比較強，口服對患者的胃腸道刺激比較大，故臨床上常給予靜脈給藥。該藥具有提高心肌收縮力，改善心功能的作用，但是其中毒濃度與有效濃度接近，極易導致胃腸道不適等副作用。在使用氨茶堿治療相關疾病時，需要密切關注其血藥濃度，其主要原因為安全范圍窄，血藥濃度為5 ～10μg/mL 時，即可起到良好的舒張支氣管作用，但是超過20μg/mL 則產(chǎn)生較多的不良反應；另一個原因是個體差異大，這也是氨茶堿在治療兒童疾病時發(fā)生不良反應的機率高的主要原因。

1.2 多索茶堿

多索茶堿是一類甲基黃嘌呤化合物，具有解除痙攣、舒張支氣管和平滑肌作用，其療效約為氨茶堿的10 倍，對心臟和消化道的副作用比氨茶堿小。但是有研究顯示，多索茶堿具有導致腦血管痙攣或驚厥、缺血性腦水腫等副作用，嚴重者出現(xiàn)意識障礙甚至死亡，多索茶堿的不良反應可發(fā)生于用藥后的各個時間段，其中靜脈滴注所致不良反應多發(fā)生在用藥后 1 ～30min，占不良反應的43.94%[1]，故及時對其血藥濃度進行監(jiān)測是防止不良事件發(fā)生的主要手段。

1.3 二羥丙茶堿

二羥丙茶堿療效弱于氨茶堿，其平喘作用約為氨茶堿的1/20 ～1/10。且該藥的pH 近中性，故不能與氨茶堿配伍的藥物，可與二羥丙茶堿配伍。臨床上有口服和注射兩種劑型。二羥丙茶堿在與其他藥物配伍時，為防止藥物間的相互作用，需密切監(jiān)測其血藥濃度。

2.茶堿類藥物血藥濃度監(jiān)測方法

2.1 高效液相色譜法

趙瑞柯[2]以甲醇/水（30/70）為流動相，開發(fā)了同時監(jiān)測血漿中茶堿和多索茶堿的方法，結(jié)果顯示，二者濃度在1.05～67.33μg/mL 下，線性關系比較好（r ＞0.999）。方劍英[3]開發(fā)了一種監(jiān)測血清中氨茶堿濃度的方法，結(jié)果表明，甲醇/水（22/78），210nm 下濃度在1.62 ～37.8μg/mL，線性關系良好（r ＞0.999），且能保證了良好的精密度和重復性?？仔疑篬4]也使用高效液相色譜對人血清中茶堿濃度進行測定，結(jié)果顯示，患者連續(xù)5 天服用茶堿緩釋片后血藥濃度可維持在8.17 ～10.19 μg/mL，這進一步表明了，高效液相色譜法具有操作簡單、專項性強，靈敏度高等優(yōu)點，臨床上可廣泛使用。高效液相色譜法也是當前臨床監(jiān)測血藥濃度最常用的方法，且均選擇甲醇/水作為流動相，相較于乙腈，甲醇安全性更好，另一方面則是甲醇/水的穩(wěn)定性好，對茶堿類藥物進行監(jiān)測時干擾性小，使得結(jié)果更加準確科學。

2.2 熒光偏振免疫法

茶堿類藥物常用來治療老年人肺部疾病如慢性阻塞性肺等，但是老年人的肝腎功能衰退，使得茶堿的有效劑量和中毒劑量非常接近。姬路鵬[5]利用用熒光偏振免疫法測定老年住院患者茶堿血藥濃度，結(jié)果顯示，老年患者短期內(nèi)（1 周）服用6 ～10 mg/(kg·d)的茶堿，平均血藥濃度為（8.03±3.88）mg/L，未有患者血藥濃度超過20mg/L。有研究顯示，低劑量茶堿還可與其他平喘藥物起協(xié)同作用，發(fā)揮抗炎、減少激素抵抗等作用，臨床上應根據(jù)患者的實際用藥情況，患者沒有出現(xiàn)嚴重的茶堿過量癥狀，則無需進行血藥濃度監(jiān)測。鄧有生[6]對78 例慢性阻塞性肺患者的茶堿血藥濃度進行測定發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注0.25g/d，有18.75%（12/64）患者血藥濃度高于20mg/L，副作用主要為惡心、激動不安、心動過速等。大部分重癥監(jiān)護室患者存在不同程度上的肝腎功能不全，對其進行血藥濃度監(jiān)測，對提高用藥安全性具有重要意義。張娟[7]利用熒光偏振免疫對287 例重癥監(jiān)護室患者進行茶堿血藥濃度監(jiān)測，結(jié)果顯示患者平均血藥濃度為（9.51±3.52）mg/L，2 例患者高于20mg/L。楊愛群[8]探究了反相高效液相色譜法與熒光偏振免疫分析法的準確性，結(jié)果顯示，二者沒有差異性，故適用于氨茶堿的血藥濃度監(jiān)測。

2.3 高效毛細管電泳法

李朵璐[9]嘗試了使用高效毛細管電泳法對大鼠血漿中多索茶堿濃度進行測定，結(jié)果顯示，多索茶堿血藥濃度2.5 ～80μg/mL 時，線性關系良好（r=0.9981）。劉長海也建立了一種高效毛細管電泳法同時測定血漿中茶堿、卡馬西平等多種物質(zhì)的血藥濃度，該方法具有操作簡單、快速、經(jīng)濟適用等優(yōu)點。對于同時監(jiān)測血漿中多個組分濃度時，該方法則更為理想法，另外，該方法還具有對樣品只需簡單處理即可進樣、且分離效果好等優(yōu)點，但是茶堿血藥濃度線性關系（r ＜0.999）低于高效液相色譜法。

3.茶堿類藥物血藥濃度監(jiān)測目的

茶堿類藥物具有療效明確，價格低廉等優(yōu)點，臨床上廣泛用于治療支氣管哮喘或慢性阻塞性呼吸疾病等。但是茶堿類藥物也具有治療指數(shù)低、安全范圍窄，且血藥濃度個體差異大，致使某些患者的血藥濃度過低或過高，造成療效不佳或發(fā)生毒副反應。尤其與其他藥物聯(lián)用、兒童或老年患者用藥時，更容易受到病情、生理病理特征等影響。

3.1 基因多態(tài)性的影響

茶堿在體內(nèi)90%代謝成為1，3 一二甲基尿酸、1 一甲基黃嘌呤、3 一甲基黃嘌呤。1 一甲基黃嘌呤不穩(wěn)定，進一步代謝成為1 一甲基尿酸，其余10%由原型從腎臟排泄。由于肝細胞色素P450 酶1A2(CYPlA2)對茶堿具有高親和力，低濃度茶堿在體內(nèi)的代謝過程主要由CYPlA2 介導。細胞色素P450 酶2EI(CYP2E1)對茶堿具有低親和力和高容量，因此在高濃度時主要由CYP2E1介導。細胞色素P450 酶3A4(CYP3A4)也參與了茶堿體內(nèi)的代謝，但是，由于CYP3A4 對茶堿具有低親和力和低容量，因此對茶堿代謝的影響較小[10]。藥物代謝酶是藥代動力學過程中的重要調(diào)節(jié)因素，其直接參與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程。明確藥物的代謝酶可規(guī)避臨床潛在的不利于治療目的的藥物相互作用，進一步闡明代謝酶基因多態(tài)性對藥物代謝的差異，能針對不同患者制訂合理的個體化給藥方案，從而提升臨床藥物治療的安全性。

3.2 合并用藥的影響

環(huán)丙沙星、氟羅沙星、沙丁胺醇提高茶堿血藥濃度，臨床應用中易使茶堿濃度偏高；特布他林、利福平、速尿降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低。環(huán)丙沙星、氟羅沙星是常與茶堿合用的藥物，茶堿與兩者合用的病例中有患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、不安、心律加快等中毒癥狀，所以盡量避免與兩者合用，可合用比較安全的同類藥物如氧氟沙星、左旋氧氟沙星等，或結(jié)合茶堿血藥濃度監(jiān)測適當減少茶堿的劑量（與環(huán)丙沙星合用適當減少茶堿的劑量約30%）。沙丁胺醇雖然與茶堿有協(xié)同作用，可增加平喘的效果，但因會提高茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏高，故合用須適當減少茶堿的劑量。特布他林與茶堿有協(xié)同作用，雖然會降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低，但即使血藥濃度不大于10μg/ml，仍然能達到治療的效果，合用既安全又有效。利福平為肝藥酶誘導劑；速尿為高效利尿劑，都使茶堿代謝加快，茶堿血藥濃度降低，茶堿與兩者合用須適當增加劑量。

4.小結(jié)

茶堿類藥物在中國上市以來，在治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病的療效確切，使用廣泛，但是有效濃度窄在很大程度上限制了其在臨床上的應用。目前尚沒有確切的處理方法，故臨床上多采用用藥后密切進行血藥濃度監(jiān)測，通過觀察血藥濃度，減少副作用和中毒等癥狀的發(fā)生。

當前對茶堿血藥濃度監(jiān)測的方法主要有HPLC、免疫測定法和HPCE 法等，其中HPLC 使用最為廣泛，雖然相較于其他方法具有溶劑消耗量大、儀器損耗大等缺點，但是HPLC 法的靈敏度、重復性顯著高于其他方法，且受到樣品中其他成分的干擾也比較小，提高了監(jiān)測結(jié)果的科學性。熒光偏振免疫法靈敏度和重復性與HPLC 法沒有顯著差異，且費用更少，故更適合氨茶堿的血藥濃度監(jiān)測。高效毛細管電泳法則由于其高效的分離度，廣泛用于同時檢測多個藥物血藥濃度監(jiān)測，但是其線性較HPLC 法低。

總之，影響茶堿類藥物血藥濃度的因素比較多，且其不良反應與濃度密切相關。在為患者制定個體化用藥方案時，應全面考慮各方面影響因素，使患者體內(nèi)茶堿的血藥濃度準確、快速地達到有效治療濃度。