許丁香

（湖南省湘南學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科 湖南 郴州 423000）

兒童細(xì)菌性腦膜炎嚴(yán)重威脅著患兒的健康，臨床上多采用β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行治療，雖然此種抗生素具有抗菌作用，但近年來隨著β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌的廣泛暴發(fā)流行，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類抗生素的臨床應(yīng)用受到了一定的限制[1]。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，將酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素共同組成復(fù)合制劑是克服β-內(nèi)酰胺酶耐藥的有效途徑之一。注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉（2:1）為我國自主研發(fā)的β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)方抗菌藥，適用于產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶（包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，ESBLs）耐藥菌引起的中、重度感染性疾病的治療[3]。本文就頭孢噻肟舒巴坦對兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染的治療效果及臨床價(jià)值做一綜述，為臨床用藥提供參考。

1.頭孢噻肟舒巴坦理化性質(zhì)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著目前臨床上多種抗生素的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌對抗生素的耐藥性顯著增強(qiáng)，且多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均能產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，頭孢噻肟舒巴坦具有較強(qiáng)的殺菌能力，其抗菌廣譜性較為廣泛[4]。

頭孢噻肟為第三代頭孢菌素，是德國赫斯特公司于1997 年所研制，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有較好的抑制作用，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床多種細(xì)菌感染性疾病的治療中。但隨著頭孢噻肟的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌耐藥現(xiàn)象逐漸增多，已經(jīng)在一定程度上影響了此藥的臨床應(yīng)用。臨床上為克服頭孢噻肟細(xì)菌耐藥現(xiàn)象，增加此藥藥效，Legrand 等在1986 年首次將頭孢噻肟與舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用，舒巴坦屬于一種競爭性不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可經(jīng)抑制此類酶的活性預(yù)防β-內(nèi)酰胺類抗生素被酶牽制或者水解[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]，若將頭孢噻肟與舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用抵抗細(xì)菌需滿足以下方面，一方面為產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌耐頭孢噻肟的主要機(jī)制，另一方面為所產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶活性被舒巴坦抑制。與氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦等臨床上其他酶抑制劑復(fù)方藥物相比，頭孢噻肟舒巴坦活性較強(qiáng)、代謝產(chǎn)物具有抗菌活性、組織分布較廣、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，其藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

理化試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，舒巴坦可保護(hù)頭孢噻肟不被水解，促使耐藥菌轉(zhuǎn)變?yōu)槊舾芯M(jìn)而增強(qiáng)頭孢噻肟的抗菌作用，頭孢噻肟與舒巴坦所形成的的復(fù)合制劑屬于一種具有高效抗菌活性的抑酶增效聯(lián)合制劑。

2.頭孢噻肟舒巴坦驗(yàn)證試驗(yàn)

目前臨床上已經(jīng)經(jīng)體外和體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證了頭孢噻肟舒巴坦的抗菌活性，體外試驗(yàn)表明，此藥對肺炎鏈球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌以及產(chǎn)不同類型酶菌株、陰溝腸桿菌等多種細(xì)菌具有較強(qiáng)的抑制作用[7]。體內(nèi)試驗(yàn)表明，頭孢噻肟舒巴坦對多種細(xì)菌感染所致的敗血癥小鼠和感染埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌小鼠均具有較為理想的保護(hù)作用。臨床一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心研究發(fā)現(xiàn)，頭孢噻肟舒巴坦可抵抗多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌。自頭孢噻肟舒巴坦被批準(zhǔn)上市后，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療中，包括皮膚軟組織感染、敗血癥、泌尿生殖系統(tǒng)感染、下呼吸道感染、腹腔感染、腦膜炎等，且已證實(shí)其有效性[8]。

另外臨床對頭孢噻肟舒巴坦安全性進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)結(jié)果顯示，患者服用后耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良反應(yīng)以皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退為主，其余包括肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、白細(xì)胞降低、局部刺激、頭暈、頭痛、輕微發(fā)熱等，而在兒科感染患兒中較為常見的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心，其次包括局部刺激、皮疹等，均為輕微反應(yīng)，在臨床研究中未出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性較為理想[9]。

3.頭孢噻肟舒巴坦在兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染中的應(yīng)用

2009 年批準(zhǔn)上市以來，已廣泛用于下呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、菌血癥/敗血癥、皮膚軟組織感染、腹腔感染、骨關(guān)節(jié)感染，以及腦膜炎等疾病的治療用藥和外科手術(shù)的預(yù)防用藥，是北京、廣東、浙江、江蘇、湖北、安徽、山東、河北等20 多個(gè)省/直轄市的《醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》產(chǎn)品以及廣東、山西等省份的《基本藥物目錄》產(chǎn)品頭孢噻肟舒巴坦為酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素共同組成復(fù)合制劑，抗菌譜較廣，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用藥安全性較高，目前臨床上已經(jīng)逐漸將頭孢噻肟舒巴坦用于多種感染性疾病的治療中[10]。

因兒童免疫力較低且在外界環(huán)境因素的影響下，較易發(fā)生細(xì)菌感染性疾病。兒童細(xì)菌性腦膜炎為較為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，大多由奈瑟菌、b 型流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌引發(fā)，而兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染屬于其中一種較為嚴(yán)重的類型。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)頭孢噻肟舒巴坦應(yīng)用于細(xì)菌性腦膜炎中有效，且患兒預(yù)后復(fù)發(fā)率較低，治療總有效率較高。但目前對于此藥用于兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染研究較少，雖然已經(jīng)有研究顯示效果理想，但仍缺乏臨床大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，因此臨床將頭孢噻肟舒巴坦在兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染的治療時(shí)應(yīng)給予更多的關(guān)注，探究其治療效果，為臨床上此藥的治療提供參考。

4.問題與展望

頭孢噻肟舒巴坦為酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素共同組成復(fù)合制劑，其對產(chǎn)酶菌所致的感染疾病具有較為理想的作用療效，抗菌譜較廣，可經(jīng)不同途徑發(fā)揮其自身藥理作用，可用于多種細(xì)菌性感染疾病的治療中。目前雖然已經(jīng)證實(shí)此藥用于兒科感染性疾病的治療有效，但有較少研究將其應(yīng)用于兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染中，因此臨床應(yīng)用頭孢噻肟舒巴坦治療兒童細(xì)菌性腦膜炎混合感染時(shí)，應(yīng)給予重視，以促使其發(fā)揮最大的作用。相信頭孢噻肟舒巴坦在臨床上的應(yīng)用前景會(huì)越來越廣闊，讓越來越多的患者受益。