崔露丹

摘? ? ? 要： 甲基苯丙胺（MAMP）分子結(jié)構(gòu)中含有1個(gè)手性碳原子，因此存在1對對映異構(gòu)體，即S-MAMP和R-MAMP。S-MAMP和R-MAMP的許多物理化學(xué)性質(zhì)非常相近，但兩者的藥理、毒理作用卻差異巨大。S-（+）-MAMP是目前成癮性毒品“冰毒”的主要成分，它嚴(yán)重影響著人體健康與公共安全，對其分離分析及毒性作用機(jī)制的探討是目前研究熱點(diǎn)。如何有效快速地區(qū)分它們依然是個(gè)沒有完全解決的難題。用密度泛函理論（DFT）和方法（B3LYP/6-31+G（d，p）），優(yōu)化了手性MAMP分子的結(jié)構(gòu)，比較了R-MAMP和S-MAMP分子的紅外光譜（IR）、拉曼光譜（Raman）和振動(dòng)園二色譜（VCD）及其紫外-可見吸收光譜（UV-Vis）、電子圓二色譜（ECD）和氫原子和碳原子的核磁共振吸收光譜。此外還采用信息理論（IT）方法，對比分析了2種苯丙胺類毒品的5種原子信息熵值與其半致死致量IE50的關(guān)系。理論模擬研究結(jié)果顯示，R和S型手性MAMP分子的紅外吸收、拉曼吸收、H和C原子核磁共振吸收及其紫外-可見吸收光譜峰型是完全相同的;而它們的VCD吸收譜和ECD吸收譜峰形則完全相反;S-MAMP中的手性碳原子Parr信息熵（Gs）與IE50的線性相關(guān)性最佳（y8= -28.96+5.10x8， R2= 0.89）。提出了用手性原子的信息熵值及其VCD（ECD）吸收峰來快速區(qū)分和識別手性冰毒毒品，這一方法將為法醫(yī)學(xué)研究和應(yīng)用提供了有益的參考數(shù)據(jù)。

關(guān)? 鍵? 詞：R-甲基苯丙胺（R-MAMP）;S-甲基苯丙胺（S-MAMP）;密度泛函理論;信息理論;分子光譜

中圖分類號：TQ225? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2020）09-1859-05

Abstract： There is a chiral carbon atom in the structure of methamphetamine（MAMP）， there is a pair of enantiomers， namely S-（+）-methamphetamine and R-（-）-methamphetamine. The physical and chemical properties of R-methamphetamine and S-methamphetamine are similar， but their pharmacological and toxicological effects are quite different. S-（+）-MAMP is the main component of the addictive drug "methamphetamine"， which has a serious impact on human health and public safety. Its separation analysis and toxic mechanism are the current hot research content. In this paper， the structure of chiral methamphetamine （MAMP） was optimized by density functional theory （DFT） and method （B3LYP/6-31+G（d，p）. The IR， Raman， VCD， UV Vis， ECD and NMR spectra of R-MAMP and S-MAMP were compared. In addition， the information theory （IT） method was used to compare and analyze the relationship between 5 types of atomic information entropy values and the semi-lethal IE50 of 2 kinds of amphetamine drugs. The results showed that the infrared absorption， Raman absorption， nuclear magnetic resonance absorption and UV-Vis absorption spectra of the two chiral molecules were identical， while their VCD and ECD spectra were completely opposite; The linear correlation between chiral carbon atom Parr information entropy （Gs） in S-MAMP and IE50 was the best （y8= -28.96 + 5.10x8， R2 = 0.89）. This theoretical method can be used for the detection and recognition of chiral drugs.

Key words： R-methamphetamine（R-MAMP）; S-methamphetamine （S-MAMP）; density functional theory; information theory; molecular spectrum

冰毒即甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黃素，為純白色晶體，晶瑩剔透，外觀似冰，俗稱“冰毒”，吸、販毒者也稱之為“冰”。吸食毒品對吸毒者個(gè)人身心健康和社會大眾均有極為嚴(yán)重的危害作用。當(dāng)前還缺乏行之有效的毒品探測和檢驗(yàn)方法。目前在我國海關(guān)用于探測毒品的方法主要是使用警犬和 X-射線衍射法。前者要求必須有少量被探物質(zhì)散落在外，后者則不能確定種類，而且對人體有輻射危害。在實(shí)驗(yàn)室用于檢測毒品的方法主要有化學(xué)顯色法、色譜法、X-射線熒光譜、核磁共振、紫外光譜、熒光分析法等。這些傳統(tǒng)方法對樣品都有一定程度的損壞，屬于有損檢測方法，并且不能很好地檢測帶有一定包裝的毒品。張遠(yuǎn)等采用高分辨質(zhì)譜快速檢測人體尿液中常見毒品[1];王輝[2]等采用多項(xiàng)毒品聯(lián)合檢測試劑盒在臨床藥物試驗(yàn)受試者篩查中的應(yīng)用;余曉琴[3]等采用超高效液相色譜–質(zhì)譜聯(lián)用法定量測定奶茶中的3種毒品成分，建立了超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法測定奶茶中苯丙胺、甲基苯丙胺和氯胺酮的分析方法;蔣正艷[4]采用免疫分析法在毒品檢驗(yàn)鑒定中的應(yīng)用及發(fā)展;金潔[5]等人針對毒品查緝技術(shù)保障體系初探，對技術(shù)保障體系進(jìn)行了初步探索， 重點(diǎn)研究了查緝裝備的技術(shù)特點(diǎn)，并結(jié)合裝備應(yīng)用場合和操作人員素質(zhì)訓(xùn)練等多種因素，旨在為禁毒一線提供符合實(shí)際需求的裝備配備方案;韓軍[6]等針對毛發(fā)中痕量毒品快速檢測技術(shù)解析難題，他們針對吸毒人員快速排查的生物檢測樣本毛發(fā)中痕量毒品快速檢測技術(shù)，進(jìn)行了有酶聯(lián)免疫（ELISA）、膠體金、時(shí)間分辨熒光免疫層析和量子點(diǎn)免疫層析，并從技術(shù)和實(shí)際應(yīng)用的角度對上述技術(shù)特點(diǎn)進(jìn)行了分析比較[7]。包涵[8]等等認(rèn)為將毒品列入管制的理由極其復(fù)雜，事實(shí)屬性并不具有法律意義上的類型化特征，他們認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)將規(guī)范屬性作為毒品的本質(zhì)屬性，以此推動(dòng)毒品管制制度的法治化[9];劉艷[10]針對國內(nèi)外不同生物檢材中毒品檢測的方法進(jìn)行分析， 找出最優(yōu)化的檢測技術(shù)，為我國的檢測技術(shù)提供參考。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，太赫茲時(shí)域光譜技術(shù)可以應(yīng)用于毒品的識別和檢測，從而成為一種有效、可靠、安全的毒品[11-27]檢測技術(shù)。目前國內(nèi)尚少有見到其他單位對手性毒品性質(zhì)的報(bào)道。本文在理論模擬方面，利用密度泛函理論，用高斯軟件實(shí)現(xiàn)了對手性甲基苯丙胺的吸收光譜的模擬，從而解釋了手性甲基苯丙胺特征吸收光譜的異同。此外本文模擬了甲基苯丙胺（MAMP）的紅外、拉曼、核磁和紫外等分子吸收光譜。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

安裝Chem 3D、ChemDraw 8.0、 GaussView 5.0.9、Gaussian 09W、ACD-Labs 6.0、Origin 8.6、Multiwfn 3.5 等軟件的 PC 電腦1臺。手性甲基苯丙胺的分子立體結(jié)構(gòu)如圖1所示。

使用Chem 3D軟件，構(gòu)建11個(gè)手性C原子衍生物模型，并使用ChemDraw 8.0進(jìn)行其能量最低化;在 GaussView 5.0.9 軟件中，對其進(jìn)行構(gòu)型優(yōu)化，并保存其 mol格式和gif 格式，在菜單欄中選擇Calculate-Gaussian Calculate Setup，分別計(jì)算11個(gè)衍生物的量化參數(shù)。記錄其紅外光譜、核磁光譜、紫外光譜和拉曼光譜的頻率值。

2? 結(jié)果與討論

2.1? MAMP分子的紅外光譜和拉曼光譜

分子的紅外吸收和拉曼活性是每個(gè)振動(dòng)模式自身的特征，拉曼強(qiáng)度是依賴于入射光頻率。用程序模擬預(yù)測手性分子的拉曼光譜，所得的每個(gè)峰的拉曼強(qiáng)度正比于拉曼活性，因此直接基于拉曼活性展寬出的譜圖倒也并非沒意義和實(shí)際拉曼光譜在基本特征上還是相似的。從理論計(jì)算角度來說，計(jì)算拉曼活性需要計(jì)算極化率對正則坐標(biāo)的導(dǎo)數(shù)。常規(guī)拉曼計(jì)算時(shí)極化率用的是靜態(tài)極化率，而計(jì)算預(yù)共振拉曼時(shí)極化率用的是含頻極化率。用計(jì)算化學(xué)軟件GaussView 5.0.9 水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用 Frequency方法計(jì)算得到2個(gè)手性分子MAMP的紅外吸收圖2（a）和拉曼光譜圖2（b），并使用Origin作圖。

圖2顯示兩者透射峰型完全相同。對照了標(biāo)準(zhǔn)品MAMP的分子紅外光譜圖中的9個(gè)吸收峰具有較高吸收強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)與理論模擬出吸收峰基本相同：吸收波數(shù)4 137、3 789、2 567、2 371、1 421、1 541、942、234、123 cm-1。

2.2? MAPA的紫外-可見光譜

使用軟件GaussView 5.0.9水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用 Frequency方法計(jì)算得到的2個(gè)手性分子MAMP其紫外-可見光譜圖，并使用Origin作圖分析如圖3所示。圖3顯示在光譜圖的吸收峰如下：在152.4 nm和108.6 nm處，兩者完全相同屬遠(yuǎn)紫外吸收峰。

2.3? MAMP的1HNMR和13CNMR核磁光譜

使用軟件ChemDraw 8.0打開物質(zhì)模型，采用 Predict1H-NMR shifts 和Predict 13H-NMR shifts 方法計(jì)算得到MAMP核磁光譜圖，如圖4所示。使用軟件ChemDraw 8.0 打開物質(zhì)模型，用Predict 1H-NMR和 13H-NMR 方法計(jì)算得到MAMP衍生物核磁光譜圖，圖4顯示了2個(gè)手性衍生物核磁共振吸收 H原子（左）和C（右）吸收光譜完全相同。

2.4? MAMP的原子信息熵與IE50的關(guān)系

由軟件Multifn 3.6計(jì)算所得的MAM及其10種衍生物手性C原子的申農(nóng)熵Ss、費(fèi)歇爾熵IF、二級費(fèi)歇爾熵IF'和Parr熵Gs以及由ACD-Labs 6.0軟件預(yù)測相應(yīng)衍生物半致死數(shù)（IE50），所得數(shù)據(jù)如表1和表2所示。

為了更明顯地表達(dá)出手性C原子信息熵值變化與生物IE50系數(shù)的關(guān)系，分別用其10種MAMP衍生物的申農(nóng)熵Ss、費(fèi)歇爾熵IF、二級費(fèi)歇爾熵IF'和Parr熵值Gs與IE50值進(jìn)行Origin作圖分析，得出以下結(jié)果：①R-MAMP及其10種衍生物C原子的申農(nóng)熵與IE50值相關(guān)系R為0.252，R2 為 0.118，線性方程為y1= -34.03+14.43x1。R-型及其10種衍生物C原子的費(fèi)歇爾熵IF值關(guān)系相關(guān)系數(shù)R為0.385 2，R2為0.275，線性方程為y2= -62.63+37.01x2;R型及其10種衍生物C原子的二級費(fèi)歇爾熵IF'與IE50值關(guān)系相關(guān)系數(shù)R為0.468，R2為0.372，線性方程為y3=-35.17+7.96x3;R型及其10種衍生物C原子的Parr熵Gs與IE50值關(guān)系相關(guān)系數(shù)R為0.517，R2為0.360，線性方程為y4=-31.10+7.06x4;②S-MAMP及其10種衍生物C原子的申農(nóng)熵與值關(guān)系相關(guān)系數(shù)R=0.752， R2=0.518，線性方程為y5=-62.95+18.64x5;S-MAMP及其10種衍生物C原子的費(fèi)歇爾熵IF熵值與IE50值相關(guān)系數(shù)R為0.785，R2=0.575， 線性方程為y6=-97.94+ 2.20x6;S型及其10種衍生物C原子的二級費(fèi)歇爾熵IF'與IE50值關(guān)系相關(guān)系數(shù)R為0.868，R2為0.727，線性方程為y7=-34.94+ 9.77x7;S-MAMP及其10種衍生物C原子的Parr熵值與IE50值關(guān)系系數(shù)R為0.980，R2為 0.890，線性方程為y8=-28.96+5.10x8;由以上Origin圖可知S-型及其10種衍生物的C原子的parr熵值與IE50值的線性方程的R 值最大，即相關(guān)性最好（y8=-28.96+5.10x8，R為0.980，R2為 0.890）。由此可以運(yùn)用C原子的二級Parr熵對IE50系數(shù)的線性方程來預(yù)測其MAMP衍生物的IE50系數(shù)，這一方法對研究手性其及衍生物相關(guān)性質(zhì)有區(qū)分意義。

2.5? VCD和ECD吸收光譜

自然界中許多天然化合物分子具有光學(xué)手性，正確確定一個(gè)有機(jī)化合物分子的立體構(gòu)型，是有機(jī)化學(xué)工作者尤其是藥物研究工作者不可忽視的工作。由于電子圓二色譜（electrostatic circular dichroism， ECD）對分子基團(tuán)的空間取向非常敏感，能夠提供手性分子的三維結(jié)構(gòu)信息，已成為探索手性分子空間絕對構(gòu)型的有力工具。使用軟件GaussView 5.0.9 水平優(yōu)化結(jié)構(gòu)，采用 Energy方法計(jì)算得到分子振動(dòng)圓二色譜VCD和電子ECD光譜圖并使用Origin 8.6軟件作圖分析如圖 5（a）和圖5（b）所示。

圖5（a）中顯示了MAMP手性分子在603.8 nm處有最大的VCD吸收波長，位于近紅外區(qū)吸收波長較長。但是兩者的吸收峰卻完全相反。分子軌道分析表明（圖6），ECD譜中151.8 nm處的科頓效應(yīng)（Cotton Effect）是由于分子軌道從MO-137到MO-139的π→π*電子躍遷引起的。電子圓二色性譜（ECD）適用于在紫外區(qū)有Cotton效應(yīng)的化合物，而VCD譜則適用于紫外區(qū)沒有Cotton效應(yīng)的化合物結(jié)構(gòu)確證。

3? 結(jié) 論

1）本文將采用密度泛函理論的方法，構(gòu)建并優(yōu)化MAPA及其10種衍生物模型分析MAMP及其10種衍生物的手性C原子的費(fèi)歇爾熵、二級費(fèi)歇爾熵存在較小的變化，而C原子的申農(nóng)熵和 Parr熵變化較為明顯，其中C原子的Parr熵與IE50線性關(guān)系最好（y8=-28.96+5.10x8; R=0.98， R2=0.89），即相關(guān)性最好，因此，我們可以選用此條線性方程來預(yù)測其他衍生物的IE50系數(shù)，從而對研究毒品衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)用途有重要的意義。

2）為了確定是哪一種手性構(gòu)象，對MAMP對映異構(gòu)體即（R）和（S）的可能立體結(jié)構(gòu)進(jìn)行VCD（ECD）譜以及UV-Vis光譜計(jì)算，所用計(jì)算方法為TDDFT/B3LYP/6-31+G（d，p）。S-MAMP和R-MAMP這一對手性分子只有它們的VCD吸收譜和ECD吸收譜存在完全相反的峰型，對其完全相同的紅外、拉曼、核磁和紫外光譜的進(jìn)行了模擬與預(yù)測，并對譜圖中的特征峰進(jìn)行指認(rèn)和歸屬則完全相同峰，這一結(jié)論方便人們對手性毒品衍生物的光譜測測。

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