楊易 綜述 馮峰 審校

宮頸癌是女性最常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居女性惡性腫瘤的第四位[1]。宮頸癌的病理類型、分期、分級、血管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況對宮頸癌治療方法的選擇有指導(dǎo)作用。外科手術(shù)是早期宮頸癌的首選治療方案，晚期則多采用化療合并放療[2-3]。腫瘤異質(zhì)性(heterogeneity of tumors)是腫瘤的一個重要特征，是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，經(jīng)過多次的分裂增殖，其子細(xì)胞產(chǎn)生分子生物學(xué)或基因方面的改變。腫瘤異質(zhì)性可分為時間異質(zhì)性、空間、結(jié)構(gòu)、細(xì)胞、蛋白和基因異質(zhì)性等[4]。實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性主要表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞密度、微血管密度及細(xì)胞乏氧、增殖、凋亡等方面的不一致性。對于實(shí)體腫瘤，可通過影像學(xué)生物指標(biāo)(imaging biomarker，IB)來研究其異質(zhì)性，IB可以提供空間信息，并且具有非侵入性和可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)[5-6]。在腫瘤異質(zhì)性的研究中，可通過功能MRI和PET等獲得的IB，對腫瘤進(jìn)行定性診斷及定量評價[7]。因此，對宮頸癌進(jìn)行精確的異質(zhì)性分析對臨床治療方案的選擇有重要作用。本文綜述MR功能成像及PET-CT在宮頸癌異質(zhì)性評估中的應(yīng)用。

影像組學(xué)定量分析宮頸癌異質(zhì)性

1.影像組學(xué)的概念

Lambin等[8]于2012年提出影像組學(xué)(radiomics)的概念，即高通量地從體層圖像(MRI、CT和PET等)中提取大量的影像特征，并通過自動化數(shù)據(jù)特征化算法將感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)的影像信息轉(zhuǎn)化為高保真數(shù)字化數(shù)據(jù)。影像組學(xué)對腫瘤影像特征的量化分析是以由腫瘤表型及其微環(huán)境所決定的其大小、密度、輪廓或體積及紋理為基礎(chǔ)的，并可與癌灶的特征、預(yù)后評價和療效評估等臨床參數(shù)建立定量關(guān)系[9]。

2.影像組學(xué)量化腫瘤異質(zhì)性的步驟及方法

應(yīng)用影像組學(xué)量化腫瘤異質(zhì)性的過程主要包括以下5個步驟：①獲取高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的圖像；②選定感興趣區(qū)；③分割圖像；④提取和量化特征數(shù)據(jù)；⑤數(shù)據(jù)集成。

在特征數(shù)據(jù)的提取和量化中，影像組學(xué)常采用以下兩類特征：第一類，通過計(jì)算機(jī)輔助量化，用于定量描述癌灶的形態(tài)，如大小、輪廓、血管分布、病變內(nèi)部及周圍情況[10]，類似于乳腺和肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)等；第二類，利用不可知特性，如直方圖、紋理特征和空間幾何法等，用于定量分析腫瘤的異質(zhì)性[9]。

目前，通過直方圖和紋理分析來評估腫瘤異質(zhì)性最為常見。直方圖具有顯示ROI內(nèi)具有相同強(qiáng)度的像素?cái)?shù)的功能，以簡單的方式描述了圖像中包含的統(tǒng)計(jì)信息[11]。大多數(shù)直方圖分析使用描述性參數(shù)來鑒別和比較腫瘤生物標(biāo)志物的分布，主要參數(shù)有平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、最大值、最小值峰度、偏度、百分位數(shù)和熵，這些參數(shù)反映腫瘤圖像的一階統(tǒng)計(jì)屬性[12]。紋理分析是對從圖像中提取的表面灰度信息進(jìn)行量化分析的技術(shù)[13]。紋理分析的基本方法包括結(jié)構(gòu)分析法、統(tǒng)計(jì)法、模型法和信號處理法。

3.影像組學(xué)用于宮頸癌異質(zhì)性研究的優(yōu)勢

影像組學(xué)在宮頸癌異質(zhì)性研究方面的優(yōu)勢有以下幾點(diǎn)：①能夠在非侵入的情況下反映腫瘤的時間異質(zhì)性以及空間異質(zhì)性，并可多次重復(fù)檢查；②傳統(tǒng)的組織活檢并不能全面評估腫瘤整體情況，而影像組學(xué)可以提供宮頸癌病灶的整體情況[9,14]；③利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)以及蛋白質(zhì)組學(xué)得到的分子表征是腫瘤個體化治療的重要依據(jù)，影像組學(xué)有提供這些表征的潛力[15]；④能夠觀察宮頸癌在整個治療過程中發(fā)生的變化，并監(jiān)測及評估宮頸癌的治療反應(yīng)，從而達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。

MRI常規(guī)序列影像組學(xué)分析宮頸癌異質(zhì)性

用于宮頸癌診斷的MRI常規(guī)序列：橫軸面T1WI，有助于淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移的檢出；橫軸面T2WI及橫軸面、矢狀面脂肪抑制T2WI，有利于宮頸癌病灶的檢出、評估腫瘤位置及陰道和/或鄰近組織的浸潤范圍；斜軸位(垂直于宮頸長軸)脂肪抑制T2WI，可用來評估宮頸癌病變的宮旁入侵范圍[16]。

目前，MRI常規(guī)序列影像組學(xué)顯示出在評價宮頸癌分子生物學(xué)特性以及預(yù)測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面的潛在應(yīng)用價值。Meyer等[17]對18例宮頸鱗癌患者進(jìn)行常規(guī)MRI檢查，并對T2WI序列進(jìn)行直方圖分析，結(jié)果表明偏度值在鑒別腫瘤HER2表達(dá)與否方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，當(dāng)閾值為0.32時，對鑒別HER2陽性與陰性宮頸癌的敏感度為100%，特異度為81%。Meng等[18]對34例晚期宮頸癌患者在同步放化療之前、期間和之后進(jìn)行盆腔MRI檢查，結(jié)果顯示基于T2WI和ADC圖的紋理參數(shù)具有成為早期非侵入性影像生物標(biāo)志物的潛力，可預(yù)測晚期宮頸癌在同步放化療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Wang等[19]對96例早期宮頸癌患者在行根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)之前進(jìn)行T2WI和DWI掃描，結(jié)果顯示聯(lián)合影像組學(xué)特征與臨床病理風(fēng)險因素的諾莫圖比僅基于臨床病理風(fēng)險因素的諾莫圖對訓(xùn)練集(C指數(shù)=0.893和0.616；P=4.311×10-5)和驗(yàn)證集(C指數(shù)=0.922和0.799；P=3.412×10-2)中宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力均有顯著提高。因此，認(rèn)為基于聯(lián)合T2WI和DWI的影像組學(xué)諾莫圖提高了預(yù)測早期宮頸癌盆腔淋巴轉(zhuǎn)移的能力，這種非侵入性的方法可用于提高宮頸癌患者術(shù)前識別盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能。

MRI常規(guī)序列對于診斷早期宮頸癌的敏感性較低，尤其是腫瘤分期為IB期以前的宮頸癌[20]。同時，MRI常規(guī)序列對宮頸癌分期的診斷符合率相對較低。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，MRI常規(guī)序列對IB、IIA及IIB期宮頸癌的診斷符合率分別為83.33%、71.43%和100%，對于IB和IIA期宮頸癌的診斷符合率均低于常規(guī)MRI序列聯(lián)合DWI[21]。

MR功能成像影像組學(xué)分析宮頸癌異質(zhì)性

MR功能成像可產(chǎn)生多種影像學(xué)生物指標(biāo)，這些參數(shù)可提供腫瘤的血流灌注、水分子擴(kuò)散、代謝和乏氧等信息，對于宮頸癌性質(zhì)的判定、預(yù)后的評估及治療療效的監(jiān)測等具有重要作用。本文介紹的MR功能成像技術(shù)包括擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)和動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)。

1.擴(kuò)散加權(quán)成像

DWI依賴于對水分子運(yùn)動或擴(kuò)散系數(shù)的檢測，圖像對比度通過組織中水分子擴(kuò)散速率的不同而獲得，腫瘤組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散程度與腫瘤組織的細(xì)胞密度、細(xì)胞膜通透性以及細(xì)胞外間隙扭曲度有關(guān)[22]。表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)可從分子或細(xì)胞水平上反映腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)及其侵襲性。

Lin等[23]應(yīng)用ADC直方圖對73例宮頸癌患者和38例宮頸正?；蛄夹圆∽兓颊哌M(jìn)行分析，結(jié)果顯示對于高或中分化的宮頸癌，中位ADC值明顯升高(P=0.044)；同時，對于低分化宮頸癌，偏度明顯升高(P=0.004)。因此，該研究者認(rèn)為ADC直方圖分析有助于區(qū)分早期宮頸癌與正常宮頸或?qū)m頸良性病變。Liu等[24]對160例病理證實(shí)為宮頸鱗癌的患者進(jìn)行MRI掃描，從T2WI和ADC圖像上獲得624個影像組學(xué)特征，從中隨機(jī)選取50個影像組學(xué)特征進(jìn)行重復(fù)性分析。結(jié)果證實(shí)，2D中心切面與3D全腫瘤影像組學(xué)模型的診斷效能之間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.0001)；基于b值為800s/mm2與基于b值為1000s/mm2的ADC圖建立的影像組學(xué)模型預(yù)測宮頸鱗癌分化的準(zhǔn)確性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0076)，b值為1000s/mm2時的影像組學(xué)模型具有較好的預(yù)測效能。因此，在對于宮頸癌分級時，腫瘤全體積3D影像組學(xué)模型具有更好的診斷效能，并建議以b值=1000s/mm2作為骨盆DWI掃描的最佳參數(shù)。進(jìn)一步分析表明，一些影像組學(xué)特征如平均絕對偏差(mean absolute deviation，MAD)、低灰度游程優(yōu)勢(low grey level run emphasis，LGLRE)及基于能量的紋理參數(shù)E5L5可以為宮頸鱗癌的組織學(xué)評估增加更多的信息。Xue等[25]對53例病理證實(shí)的宮頸癌基于病理亞型、組織學(xué)分化、宮頸浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行相關(guān)的ADC直方圖分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌的最大ADC值和最小ADC值顯著高于鱗癌；用于區(qū)分高-中與低分化宮頸癌的ADC值第5百分位數(shù)的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)最大(0.83)；不同浸潤深度或有/無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌組間的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，在應(yīng)用DWI來區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和反應(yīng)性淋巴結(jié)時，不同學(xué)者的研究結(jié)果間存在分歧。Liu等[26]對42例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)前的宮頸癌患者的研究表明，當(dāng)以ADC≤0.881×10-3mm2/s作為閾值來診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，敏感度和特異度分別為95.7%和96.5%。這種相互矛盾結(jié)果的產(chǎn)生可能與淋巴結(jié)壞死會導(dǎo)致ADC值升高有關(guān)。陳文林等[27]應(yīng)用紋理分析方法對47例宮頸鱗癌進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)組的熵值高于非早期復(fù)發(fā)組(P<0.05) ，因此，該研究者認(rèn)為熵值對于宮頸癌治療后的早期復(fù)發(fā)有預(yù)測作用。

非癌變情況也可能導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限，因此 ADC值在良惡性腫瘤的之間測量值存在一定的重疊性，而且DWI圖像的信噪比較低，對于解剖結(jié)構(gòu)的觀察有一定局限性。另外，當(dāng)b值>1000s/mm2時，正常的宮頸內(nèi)膜及癌灶均表現(xiàn)為高信號，因此很大程度上影響了對宮頸癌浸潤范圍的判斷[28]。并且，對于DWI是否具有鑒別宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值，還有待進(jìn)一步探討。因此，基于DWI圖像的影像組學(xué)對于宮頸癌異質(zhì)性的分析還存在一定的爭議。

2.體素內(nèi)不相干運(yùn)動

IVIM技術(shù)是DWI的一種擴(kuò)展，它可同時獲取組織內(nèi)微循環(huán)和水分子擴(kuò)散信息，通過觀察水分子的微觀運(yùn)動來評估腫瘤組織中的灌注特征[29]。IVIM成像可獲得以下幾項(xiàng)參數(shù)：真擴(kuò)散系數(shù)(D)，與水分子運(yùn)動相關(guān)；快速擴(kuò)散系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f)，與組織微循環(huán)灌注有關(guān)[30]。

Thapa等[31]探討了IVIM參數(shù)直方圖分析對早期和晚期宮頸癌的鑒別價值，結(jié)果表明與子宮肌層相比，臀大肌提供了更好的參考組織。D、D*和f值的第75百分位數(shù)可以作為生物學(xué)診斷指標(biāo)來區(qū)分早期和晚期宮頸癌。Du等[32]對44例宮頸鱗癌患者的IVIM序列掃描圖像進(jìn)行直方圖分析，結(jié)果得到D的峰度值在宮頸癌癌灶直徑的判別、f的峰度值和偏度值在宮頸癌分級的鑒別中有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

IVIM成像的擴(kuò)散信息仍是以高斯擴(kuò)散為基礎(chǔ)的，其灌注信息受血流和掃描參數(shù)等因素的影響，只能反映部分血流灌注情況，因此，IVIM的診斷效能較差[33]。

3.動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像

DCE-MRI是一種反映組織微循環(huán)血流灌注的成像技術(shù)，可以定量研究腫瘤微血管的通透性和血容量，同時能量化分析腫瘤血管的分布[34]。腫瘤血管的異質(zhì)性是腫瘤診斷過程中重要的生物學(xué)特性，有利于對治療效果以及預(yù)后的預(yù)測?，F(xiàn)最常用的是雙室動力學(xué)模型。常用參數(shù)包括容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(capacity transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)(rate constant，Kep)和血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular space volume fraction，Ve)。

Wu等[35]對56例經(jīng)病理證實(shí)為宮頸鱗癌的患者行DCE-MRI掃描，分別從Ktrans、Kep及Ve圖上獲得4類共66個影像組學(xué)特征，4類分別為直方圖、一階紋理、灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)和灰度行程矩陣(run-length matrix，RLM)，分析這些影像組學(xué)特征在評估宮頸鱗癌分級、淋巴血管間隙浸潤(lymphovascual space invasion，LVSI)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的價值。結(jié)果表明在預(yù)測LVSI的狀態(tài)時，Ve顯示出最佳的判別效能，特異度為87.0%，符合率為79.6%；在鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和判別腫瘤分級時，Ve顯示出最佳的判別效能，符合率分別為81.1%和75.3%。Torheim等[36]通過應(yīng)用DCE-MRI結(jié)合Brix藥代動力學(xué)模型對81例晚期宮頸癌患者的同步放化療結(jié)果進(jìn)行預(yù)測，結(jié)果顯示基于灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrices，GLCM)的模型可預(yù)測治療效果，符合率約75%，略高于僅基于臨床因素的模型。

DCE-MRI的局限性在于藥代動力學(xué)模型和用于DCE-MRI的序列、對比劑注射方案缺乏標(biāo)準(zhǔn)化[37]。另外，其分析模型有可能高估或低估Ktrans值，造成診斷特異度降低。

PET-CT影像組學(xué)分析宮頸癌異質(zhì)性

PET-CT是一種多模態(tài)分子影像學(xué)檢查技術(shù)，將解剖成像與功能顯像融合起來，具有對細(xì)胞內(nèi)糖代謝定性及定量分析的功能[38]。目前臨床上最常用的示蹤劑是18F標(biāo)記的脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)，PET-CT可對細(xì)胞內(nèi)糖代謝進(jìn)行定性和定量分析，從而可定量反映腫瘤的異質(zhì)性。PET-CT可通過量化以下參數(shù)來達(dá)到定量分析腫瘤異質(zhì)性的目的，包括基于強(qiáng)度的代謝參數(shù)，如標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUV)，基于體積的代謝參數(shù)，例如腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)、總病變糖酵解(total lesion glycolysis，TLG)[39]。

Tsujikawa等[40]對62例宮頸鱗癌和21例非鱗癌患者的PET-CT圖像進(jìn)行紋理分析，從中提取18個影像組學(xué)特征，研究表明通過歸一化灰度共生矩陣(normalized gray-level co-occurrence matrix，NGLCM)得到的二階結(jié)構(gòu)特征中，相關(guān)性(correlation)在鱗癌和非鱗癌之間差異的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)。鱗癌顯示出比非鱗癌更高的相關(guān)性，反映出更高的結(jié)構(gòu)完整性和更強(qiáng)的癌細(xì)胞空間/線性關(guān)系。因此，基于18F-FDG PET的紋理特征可能反映宮頸癌亞型之間組織結(jié)構(gòu)的差異，同時基于PET的影像組學(xué)分析方法揭示了PET特征之間的關(guān)聯(lián)，從而使得對宮頸癌的診斷和預(yù)后的判斷更加精準(zhǔn)。為了研究18F-FDG PET影像組學(xué)特征與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在預(yù)測早期宮頸鱗癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的表達(dá)以及組學(xué)特征在預(yù)測VEGF表達(dá)中的價值，Li等[41]對94例新近診斷為宮頸鱗癌的患者進(jìn)行PET-CT掃描，并提取腫瘤的影像組學(xué)特征，研究結(jié)果表明盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的TLG和VEGF表達(dá)明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。直方圖分析得到的反映同質(zhì)性的特征參數(shù)——偏度在預(yù)測淋巴轉(zhuǎn)移方面具有一定的價值；源自直方圖和灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，GLCM)的26個影像組學(xué)特征與VEGF的表達(dá)具有相關(guān)性。為了探討18F-FDG PET對宮頸癌放化療后效果的預(yù)測價值，Lucia等[42]對102例晚期宮頸癌患者在放化療前進(jìn)行PET-CT掃描，提取影像組學(xué)特征包括強(qiáng)度、形狀和紋理，結(jié)果顯示在經(jīng)過同步放化療后的晚期宮頸癌中，通過灰度非均勻性灰度游程矩陣(gray-level nonuniformity gray-level run-length matrix，GLNUGLRLM)得到的組學(xué)特征是同步放化療治療宮頸癌療效的有效預(yù)測因子，這些特征與宮頸癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，并且具有比臨床參數(shù)更高的對預(yù)后的預(yù)測能力。

PET-CT已經(jīng)成為一種準(zhǔn)確和可靠的宮頸癌檢查手段，并能提供常規(guī)影像學(xué)檢查所不能提供的信息[43]。然而，PET-CT也存在著一定的局限性：①CT軟組織分辨率較低；②PET與CT掃描時間不匹配，會造成圖像質(zhì)量的降低；③PET和CT掃描產(chǎn)生較大的輻射[44]。這些局限性一定程度上限制了PET-CT的應(yīng)用。

總結(jié)與展望

當(dāng)今已進(jìn)入個體化治療、精確指導(dǎo)放化療計(jì)劃以及外科手術(shù)決策、從而提高癌癥患者的總體生存率及無進(jìn)展生存率的新時代。MRI常規(guī)序列、MR功能成像和PET-CT結(jié)合影像組學(xué)在宮頸癌異質(zhì)性分析方面的應(yīng)用越來越廣泛，對于宮頸癌癌灶的檢出及分級、分期、癌灶血管分布、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及治療療效等方面進(jìn)行預(yù)測和評估，并可指導(dǎo)臨床決策。

影像組學(xué)的應(yīng)用還存在一定的局限性。由于樣本量較少，往往會出現(xiàn)影像組學(xué)特征的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于患者的數(shù)量，這可能導(dǎo)致特征選擇偏差或假陽性結(jié)果[45,46]。此外，由于最佳截?cái)嘀翟诓煌臄?shù)據(jù)集中存在差異，因此結(jié)果的可重復(fù)性較差[15]。

目前，利用MRI常規(guī)序列、MR功能成像和PET-CT分析宮頸癌的異質(zhì)性尚處于初步研究階段，未來研究的方向可能是影像數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化以及影像組學(xué)模型的病灶分割、特征參數(shù)提取、模型建立等方面，并與通過與臨床、腫瘤標(biāo)記物和病理進(jìn)行對照分析尋求更優(yōu)質(zhì)的異質(zhì)性參數(shù)，建立指南并進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，最終形成統(tǒng)一的、精確的評價宮頸癌異質(zhì)性的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用于臨床個體化診斷和治療。