王紅玉， 吳 捷

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 小兒消化內(nèi)科， 沈陽(yáng) 110000

肝臟是人類的重要器官之一，兒童期由于身體各個(gè)器官尚未發(fā)育完善，受到病原菌感染、接觸有害化學(xué)物質(zhì)、使用藥物等因素后容易累及肝臟出現(xiàn)臨床癥狀或肝功能異常。肝功能異常指肝臟受到某些致病因素?fù)p害，引起肝臟功能代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常。近年來(lái)因肝功能異常入院患兒逐漸增多，不同病因的治療及預(yù)后存在差異。本文主要通過(guò)收集以肝功能異常為主訴就診的住院患兒資料，回顧性分析引起學(xué)齡期及初入青春期兒童肝功能異常的病因。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月-2019年12月因“肝功能異常原因待查”收入本院小兒消化內(nèi)科的6～14歲的兒童，其中男89例，女57例。按年齡分為低年齡組(6～9歲)102例，高年齡組(10～12歲)44例。所有患兒在納入前均通過(guò)影像學(xué)等檢查排除外科疾病所致肝功能異常。兒童非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)診斷符合2018年《兒童非酒精性脂肪肝病診斷與治療專家共識(shí)》[1]，所有患兒在入院后均完善肝膽脾彩超或肝臟CT診斷，同時(shí)排除酒精性、藥物性及遺傳代謝性疾病所致肝損傷。藥物性肝損傷(DILI)參考2017年《藥物性肝損傷診治指南》[2]，明確存在用藥病史，同時(shí)除外其他原因所致肝損傷。兒童肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson’s disease，WD)主要符合2018年歐洲兒科胃腸病學(xué)、肝病學(xué)和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)制定的診斷意見(jiàn)[3]。Alagille綜合征、假肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy，DMD)、糖原累積癥主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、特殊體征、化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)及基因檢查綜合分析進(jìn)行診斷[4-6]。自身免疫性肝炎主要參考2019年Sciveres等提出的《青少年自身免疫性肝炎的最新診斷和治療策略》[7]。血友病診斷主要根據(jù)患者臨床癥狀、家族史及化驗(yàn)結(jié)果回報(bào)綜合診斷[8]。感染相關(guān)性肝炎目前缺乏明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，感染所致肝損傷通常為排除性診斷，明確病原學(xué)感染通常在抗感染治療后ALT恢復(fù)良好，同時(shí)除外其他原因所致肝損傷。

1.2 檢測(cè)方法 收集患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、肝功能、肝炎病毒、病毒抗體八項(xiàng)(包括流行性腮腺炎、麻疹病毒、柯薩奇病毒、艾柯病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒)、肺炎支原體抗體、肺炎衣原體抗體、EB病毒抗體及DNA定量、單純皰疹病毒、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能、凝血功能、肝病自身抗體、抗核抗體系列、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，根據(jù)情況部分患兒完善血細(xì)菌培養(yǎng)、甲胎蛋白、尿細(xì)菌培養(yǎng)、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)、人輪狀病毒、諾如病毒、結(jié)核斑點(diǎn)試驗(yàn)。均完善肝膽脾胰彩超，必要時(shí)行肝臟CT、磁共振肝膽管造影(MRCP)、遺傳代謝篩查及基因檢測(cè)。

1.3 肝損傷程度分級(jí) ALT≤40 U/L為正常；41～199 U/L為輕度升高；200～600 U/L為中度升高；>600 U/L為嚴(yán)重升高[9]。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：2020PS515K)。

2 結(jié)果

2.1 肝功能異常疾病譜特點(diǎn) 結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、血清病原學(xué)分析、影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)等方法，發(fā)現(xiàn)感染原因所致肝損傷99例(67.8%)(非嗜肝病毒感染98例、乙型肝炎1例)、NAFLD 22例(15.1%)、遺傳代謝性疾病9例(6.2%)、DILI 8例(5.5%)、肝癌2例(1.4%)、血友病1例(0.7%)、自身免疫性肝炎1例(0.7%)、不明原因肝損傷4例(2.7%)(高度懷疑為遺傳代謝性疾病，但家屬拒絕進(jìn)一步完善基因檢查)。遺傳代謝病包含WD 5例、DMD 2例、Alagille綜合征1例、糖原累積癥1例。各病因所致肝功能異常在男女中發(fā)病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.861，P>0.05)；各病因所致肝損傷在不同年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.76，P<0.05)。

2.2 感染所致肝損傷病因分布 感染相關(guān)性肝損傷的99例患兒中皰疹病毒屬58例(39.7%)(包括EB病毒和單純皰疹病毒)、肺炎支原體及衣原體感染19例(13.0%)、腸道病毒感染8例(5.5%)(包括柯薩奇病毒、艾柯病毒、輪狀病毒及諾如病毒)、呼吸道病毒感染5例(3.4%)(包含流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒)、細(xì)菌感染5例(3.4%)、結(jié)核桿菌感染2例(1.4%)、其他病原未明確者1例(0.7%，該患兒有發(fā)熱等上呼吸道感染表現(xiàn)，但病原學(xué)檢測(cè)均陰性)、乙型肝炎1例(0.7%)。EB病毒感染者56例(38.4%)，仍為引起兒童肝功能異常的主要原因。

2.3 主要臨床特點(diǎn) 各原因所致肝功能異常損傷程度具體見(jiàn)表1，各種原因所致肝損傷程度中ALT中度和嚴(yán)重升高占78.1%，分析不同原因所致肝損傷程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.382，P>0.05)。肝功能異常中男女比例約為1.6∶1。在收治的146例患兒中，50例(34.2%)患兒因發(fā)熱咳嗽等上呼吸道感染就診發(fā)現(xiàn)ALT升高，22例(15.1%)因入園常規(guī)體檢化驗(yàn)肝功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，15例(10.3%)嘔吐腹痛、腹瀉，11例(7.5%)因發(fā)熱伴嘔吐等胃腸炎癥狀就診，其余患兒檢測(cè)肝功能原因：14例(9.6%)皮膚黃染或尿黃、11例(7.5%)皮疹、9例(6.2%)眼瞼水腫、6例(4.1%)乏力及食欲差、2例(1.4%)特殊面容或體征、2例(1.4%)頸部淋巴結(jié)腫大、1例(0.7%)不明原因暈厥、1例(0.7%)驚厥、1例(0.7%)小腿部疼痛、1例(0.7%)凝血功能障礙。

表1 不同原因所致肝損傷程度

2.4 不同年齡、性別分組ALT水平比較 ALT在低年齡組與高年齡組間[(506.73±420.74) U/L vs (504.27±513.85) U/L]及男性和女性組間[(531.08±480.87) U/L vs (466.82±395.07) U/L]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.030、0.843，P值均>0.05)。

3 討論

近2年來(lái)本院小兒消化內(nèi)科診治的146例肝功能異常的學(xué)齡期及初入青春期兒童中，142例(97.3%)明確病因，包括多種疾病，非嗜肝病毒感染仍為引起大齡兒童肝功能異常的首位原因，比例約為67.1%，在感染中皰疹病毒屬占58例(39.7%)，其次為支原體及衣原體感染19例(13.0%)。導(dǎo)致肝功能異常的第二大因素主要為NAFLD，占15.1%；再次為遺傳代謝性疾病9例(6.2%)，包括WD 5例；DILI占8例，患兒均因皮疹或皮膚黃染入院，入院前1～4周內(nèi)均有不同劑量應(yīng)用藥物病史，其中4例患兒服用中藥史、1例患兒曾誤服50粒對(duì)乙酰氨基酚、2例患兒服用激素類藥物持續(xù)超過(guò)2周、1例患兒大劑量服用抗癲癇藥物持續(xù)約3周；其他原因包括血液性疾病、腫瘤、自身免疫性肝炎、乙型肝炎、不明原因肝損傷。在本科收治的146例患兒中，乙型肝炎1例(0.7%)，考慮患兒多數(shù)于門診化驗(yàn)肝炎病毒，因此發(fā)現(xiàn)存在異常時(shí)即轉(zhuǎn)至傳染科，因此可能與既往報(bào)道存在一定差異。在本研究中發(fā)現(xiàn)肝損傷程度中度及嚴(yán)重升高者114例，可能與兒童年齡小肝功能發(fā)育不完善容易受到理化因素影響有關(guān)。

感染所致肝損傷程度與患兒年齡及自身因素有關(guān)，患兒的臨床癥狀表現(xiàn)不一，早期抗感染及保肝降酶治療后ALT恢復(fù)較快。在本研究中，皰疹病毒屬感染為主要病因，EB病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒感染是導(dǎo)致小兒肝炎發(fā)生的主要因素，但巨細(xì)胞病毒感染所致肝損傷好發(fā)于嬰幼兒期[10]。EB病毒可在肝臟中復(fù)制[11]，Kofteridis等[12]報(bào)道EB病毒感染所致肝損傷極為常見(jiàn)，多數(shù)無(wú)明顯癥狀；但在某些情況下，盡管無(wú)癥狀表現(xiàn)，仍可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎。本研究中，EB病毒感染引起傳染性單核細(xì)胞增多癥患者18例，年齡越大越具有典型“發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大”三聯(lián)征表現(xiàn)[13]；EB病毒引起嚴(yán)重肝損傷6例，經(jīng)抗病毒治療后均取得較好療效。其次為肺炎支原體感染，目前一些學(xué)者認(rèn)為肺炎支原體累及肝臟存在兩個(gè)機(jī)制：其一，直接感染肝臟中的上皮細(xì)胞;其二，肺炎支原體感染引起全身性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，從而累及肝臟等器官[14]。同時(shí)近年有許多肺炎支原體感染后累積肝臟的文獻(xiàn)報(bào)道。一項(xiàng)納入1044例兒童的研究[15]發(fā)現(xiàn)其中80例肺炎支原體感染患兒伴有不同程度ALT升高。在本研究中，肺炎支原體感染后引起ALT升高19例，其中6例為嚴(yán)重升高，同時(shí)患兒均伴有咳嗽、發(fā)熱等不同程度呼吸道感染癥狀，入院時(shí)間多數(shù)集中在秋季和冬季，經(jīng)過(guò)抗感染及保肝降酶治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，ALT水平均有下降甚至降至正常范圍，因此早期化驗(yàn)及治療可明顯改善預(yù)后。本研究中，4例感染(2例EB感染、1例細(xì)菌感染、1例肺炎支原體感染)患兒均有口服撲熱息痛及布洛芬退熱，平均2～3 h/次，平均用藥時(shí)間為1周，因此不能完全除外藥物因素的影響，但其他病因所致肝損傷在就診前均無(wú)明確其他用藥史。

本研究中，NAFLD引起的肝損傷為學(xué)齡期兒童不明原因肝功能異常的第二大原因。在兒童中NAFLD總體患病率已達(dá)到約10%，然而在肥胖兒童中高達(dá)40%～70%[16]。NAFLD已成為引起肝功能異常的主要病因之一[17]，目前NAFLD具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，但肥胖為其危險(xiǎn)因素[18]。在本研究中22例NAFLD患兒均為肥胖兒童，19例伴有胰島素抵抗。目前NAFLD的治療主要為改變生活方式、改善胰島素抵抗等[1]。因此早期限制飲食、適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)可有效預(yù)防NAFLD的發(fā)生。其次，遺傳代謝病所致學(xué)齡期兒童肝功能異常比例較高。遺傳代謝性肝病是指由于基因突變所致肝臟代謝功能異常的一類疾病，近年該類疾病發(fā)病率較高，可能與基因檢測(cè)方法的完善及臨床重視程度增加有關(guān)。本研究中WD占5例，與既往報(bào)道導(dǎo)致兒童肝功能異常原因相符合[19]。WD是ATP7B基因突變引起的一種銅代謝異常的常染色體隱性遺傳疾病，發(fā)病率約為1/3萬(wàn)，規(guī)律應(yīng)用D-青霉胺或曲恩汀治療后24 h尿銅排泄應(yīng)增加，堅(jiān)持治療3個(gè)月左右患兒癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。但若未得到充分的認(rèn)識(shí)和治療，肝病可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭，甚至可能造成迅速的或不可逆的腦損傷[3]，因此早期發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

DILI也為引起兒童肝功能異常的重要原因。肝臟在藥物代謝中發(fā)揮重要作用[20]，DILI是由于過(guò)量服用某些化學(xué)或藥物制劑引起肝臟毒性，有時(shí)甚至在治療劑量?jī)?nèi)服用，也可能造成器官損傷，從而引起肝功能異常甚至肝衰竭[21]。據(jù)報(bào)道在美國(guó)、英國(guó)等歐美國(guó)家，藥物是引起急性肝衰竭的主要原因。在中國(guó)，中草藥是兒童DILI的重要原因[22]。2012年報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究[23]中，641例肝功能異?；純褐?4例由DILI引起，占10%。一項(xiàng)研究[24]納入了2004年-2014年的184例DILI患兒，因中藥引起的肝損傷占52例(28.3%)。在本研究中，由中藥引起的肝損傷占4例，ALT均呈中度至嚴(yán)重升高，其中1例患兒入院時(shí)即有急性肝衰竭；1例患兒大劑量應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚后出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。DILI患兒在停用引起肝損傷的藥物，同時(shí)積極治療后肝功能恢復(fù)較好。因此在兒童期合理應(yīng)用藥物，盡量減少藥物因素引起的肝損傷發(fā)生具有重要意義。

綜上，本科診治的146例兒童中，感染仍為主要因素，考慮與患兒年齡小肝臟發(fā)育不完善及免疫系統(tǒng)容易受累有關(guān)，因此早期控制原發(fā)感染及保肝治療具有重要意義；其次隨生活水平提高及生活方式的改變，多數(shù)兒童出現(xiàn)超重和代謝紊亂等情況，因此早期控制體質(zhì)量及改善生活習(xí)慣具有重要作用；近年來(lái)中藥所致肝損傷也是需重點(diǎn)關(guān)注的因素之一，因此在兒童期需合理用藥；同樣遺傳代謝性疾病近年來(lái)發(fā)病率逐漸升高，可能與臨床認(rèn)知程度及基因檢測(cè)方法的逐漸完善有關(guān)。但早期基因檢測(cè)對(duì)兒童疾病診斷及預(yù)后指導(dǎo)具有關(guān)鍵作用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：王紅玉負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；吳捷負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。