張家偉，華 鋒，唐文艷

延安大學(xué)咸陽醫(yī)院神經(jīng)外科(咸陽712000)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是神經(jīng)科常見的惡性腫瘤，多原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其發(fā)病率約占到顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的1/2[1-2]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病誘因有多種，如輻射、感染、亞硝基化合物、遺傳因素及不良的生活習(xí)慣等[3-4]。但是，目前關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，臨床上也缺乏有效的治療手段?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)是膠原蛋白降解的主要酶，也是引起細(xì)胞外基質(zhì)降解與重構(gòu)的主要酶類，其表達(dá)異常參與了多種惡性腫瘤的病理學(xué)過程[5-6]。本文就對(duì)血清MMPs及TIMPs檢測(cè)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的診斷及介入治療后效果意義進(jìn)行分析，為臨床診斷與治療提供借鑒。

資料與方法

1 一般資料 對(duì)本院2009年5月至2014年5月期間收治的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行分析。220例患者年齡38～64歲，平均年齡(50.5±7.7)歲，所有患者均經(jīng)過病理檢查確診為神經(jīng)膠質(zhì)瘤?；颊咭罁?jù)《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期：其中I期患者88例、II期患者72例、III-IV期患者60例。選取我院同期健康體檢者110例為對(duì)照組。對(duì)照組與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者一般資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的代謝疾病及肝腎功能異?；颊?、糖尿病及高血壓患者、心功能異常患者排除在研究之外。所有患者均知情并簽署知情同意書。

2 試劑與儀器 酶標(biāo)儀購自美國ABI公司；冷凍離心機(jī)購自德國Eppendorf公司；移液器為布蘭德公司產(chǎn)品；其余試劑為市售分析純。

3 ELISA法測(cè)定法分析血清中基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑水平 對(duì)照組和神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血，低速離心后分離上層血清，保存于-70℃冰箱，待用。MMP1檢測(cè)試劑盒購自美國Snata Cruz公司；MMP2檢測(cè)試劑盒購自美國Abcam公司；MMP9檢測(cè)試劑盒購自美國Elabscience公司；TIMP1及TIMP3檢測(cè)試劑盒購自美國OMEGA公司；TIMP2檢測(cè)試劑盒購自美國R&D公司。所有操作過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行

結(jié) 果

1 不同臨床分期神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平比較 神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP9水平明顯升高，且明顯高于正常對(duì)照組(P<0.01)，同時(shí)，隨著患者臨床分期的升高，基質(zhì)金屬蛋白酶水平逐漸升高(P<0.01)，見表1。

2 不同臨床分期神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中TIMP1、TIMP2和TIMP3水平比較 神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP1、TIMP2和TIMP3水平明顯降低，且明顯低于正常對(duì)照組(P<0.01)，同時(shí)，隨著患者臨床分期的升高，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑水平逐漸降低(P<0.01)，見表2。

3 MMP2和MMP9與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療預(yù)后相關(guān)性分析 MMP2和MMP9與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，且隨著MMP2和MMP9相對(duì)濃度的升高，患者的預(yù)后變差，見圖1。

表1 不同臨床分期神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平

表2 不同臨床分期神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中TIMP1、TIMP2和TIMP3水平

圖1 神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療后基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2(左)和MMP9(右)水平與患者預(yù)后的相關(guān)性

4 TIMP1和TIMP2與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療預(yù)后相關(guān)性分析 TIMP1和TIMP2與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，且隨著TIMP1和TIMP2相對(duì)濃度的升高，患者的預(yù)后變好，見圖2。

圖2 神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療后基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑TIMP1(左)和TIMP2(右)水平與患者預(yù)后的相關(guān)性

討 論

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者的生存狀態(tài)，且目前臨床上尚無有效的治療手段，患者預(yù)后較差[7-8]。隨著生產(chǎn)生活方式及飲食習(xí)慣的改變，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。因此，探索神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相關(guān)標(biāo)志物，對(duì)疾病的提前診斷和治療、改進(jìn)治療效果、改善患者預(yù)后具有重要意義。本文在對(duì)血清MMPs及TIMPs檢測(cè)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)病的診斷及介入治療后效果意義進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中MMP1、MMP2、MMP9水平明顯升高而TIMP1、TIMP2和TIMP3水平明顯降低，且隨著腫瘤分期的增高而表達(dá)異常明顯；同時(shí)，介入治療后患者血清中MMP2和MMP9與預(yù)后呈明顯負(fù)相關(guān)，而TIMP1和TIMP2呈明顯正相關(guān)。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑是神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床診斷的重要指標(biāo)，且與介入治療后患者的預(yù)后密切相關(guān)。

細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)是腫瘤病理學(xué)過程的重要過程，也可以作為腫瘤分期標(biāo)志物和藥物干預(yù)靶點(diǎn)[9]。在對(duì)百令膠囊聯(lián)合西黃丸對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者雌激素受體、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤標(biāo)志物影響的研究中發(fā)現(xiàn)藥物能夠有效的延長患者生存時(shí)間、提高患者生活質(zhì)量，其可呢與調(diào)節(jié)患者體內(nèi)MMP9的異常有關(guān)[10]。在分析垂體腫瘤轉(zhuǎn)化基因1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶-9在胃癌組織中表達(dá)意義的研究中也證實(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)分子在各種腫瘤組織血清中高表達(dá)，且與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)[11]。張巍巍等[12]研究也發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶的升高表達(dá)與胰腺腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，而高杉等[13]研究也證實(shí)齊留通及塞來昔布主要通過調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)發(fā)揮對(duì)小鼠腫瘤組織病理過程的作用。本研究也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶MMP1、MMP2、MMP9水平明顯升高而TIMP1、TIMP2和TIMP2水平明顯降低，同時(shí)，隨著患者臨床分期的升高，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑異常越明顯，表明基質(zhì)金屬蛋白酶的異常參與了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展過程。以往的研究也表明，基質(zhì)金屬蛋白的異常與骨肉瘤及喉癌患者的預(yù)后密切相關(guān)[14-16]，與以往報(bào)答一致，本研究也發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，MMP2和MMP9及TIMP1和TIMP2與神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者介入治療預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，且隨著MMP2和MMP9相對(duì)濃度的升高及TIMP1和TIMP2水平的降低，患者的預(yù)后變差。

因此，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑是神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床診斷的重要指標(biāo)，且與介入治療后患者的預(yù)后密切相關(guān)。