◆供稿┃雷龍 周穎 李俊杰 劉正亞

◆單位┃1.武漢楚興國(guó)盛科技有限公司；2.深圳希科安實(shí)業(yè)有限公司

1 為什么禁用抗生素？

抗生素自20 世紀(jì)50 年代開(kāi)始應(yīng)用于動(dòng)物飼料中，但隨后在應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，抗生素作為飼料添加劑的廣泛使用，對(duì)環(huán)境生態(tài)造成了一定破壞，并對(duì)人類健康造成了一定影響，甚至給畜禽等養(yǎng)殖動(dòng)物帶來(lái)了一系列問(wèn)題。為此，1997 年世界衛(wèi)生組織指出，在食品動(dòng)物養(yǎng)殖中使用抗生素是一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題?？股氐闹饕绊憺槟c道微生態(tài)失衡、機(jī)體發(fā)育不正常、干擾免疫系統(tǒng)、細(xì)菌耐藥問(wèn)題、環(huán)境生態(tài)問(wèn)題以及抗生素或耐藥基因殘留傳遞到人類機(jī)體。對(duì)于腸道微生態(tài)菌群方面，因?yàn)榭股氐囊志阅軐?duì)所有腸道細(xì)菌一視同仁，不僅抑制了有害菌群的繁殖，也嚴(yán)重影響了有益菌的活動(dòng)（Ianiro 等，2016）；除上述由于抗生素導(dǎo)致的腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)變化引發(fā)的腸道功能問(wèn)題，還有因?yàn)槭褂每股貙?dǎo)致的代謝性問(wèn)題，直接導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)育障礙（Cao 等，2017），例如短期高劑量的泰樂(lè)菌素能夠持續(xù)性降低動(dòng)物增重，阿莫西影響動(dòng)物骨骼生長(zhǎng)；對(duì)于動(dòng)物機(jī)體免疫系統(tǒng)，一方面是使用抗生素后會(huì)導(dǎo)致菌群紊亂，致使菌群為免疫平衡提供的調(diào)節(jié)功能降低，另一方面是機(jī)體對(duì)抗生素的依賴性導(dǎo)致機(jī)體自身免疫能力下降（Shigefumi等，2018）；最為嚴(yán)重的是，由于抗生素超量使用導(dǎo)致的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題，于2014 年WHO 發(fā)布的《抗菌素耐藥：全球檢測(cè)報(bào)告》指出，全球范圍內(nèi)由于抗生素的使用導(dǎo)致人類對(duì)血液感染（敗血癥）、腹瀉、肺炎、尿道感染和淋病等常見(jiàn)嚴(yán)重疾病的七種不同細(xì)菌應(yīng)對(duì)能力變?nèi)?，不僅提升治療成本，感染病死率也急劇上升。2015 年WHO 向全球宣布，在114 個(gè)國(guó)家發(fā)現(xiàn)“細(xì)菌強(qiáng)耐藥性新基因”的存在?；诳股氐母唢L(fēng)險(xiǎn)特征，2013 年有學(xué)者研究指出常用的36 種抗生素向環(huán)境中排放量達(dá)到5.4 萬(wàn)噸，追溯其來(lái)源，發(fā)現(xiàn)其中84%主要源于養(yǎng)殖動(dòng)物群體，例如豬、禽等經(jīng)濟(jì)型養(yǎng)殖動(dòng)物。由中國(guó)科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所對(duì)中國(guó)大陸58 個(gè)流域抗生素排放情況研究指出，其主要分布特點(diǎn)為“東高西低”，且華北和華南流域的抗生素使用密度高于西部地區(qū)6 倍以上。

2 國(guó)內(nèi)對(duì)禁用抗生素做出的決定和政策

從2015 年7 月，國(guó)家農(nóng)業(yè)部第6 次常務(wù)會(huì)議審議通過(guò)《全國(guó)獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動(dòng)方案（2015-2019 年）》到陸續(xù)禁止促生長(zhǎng)用抗生素在飼料中的使用，國(guó)家先后發(fā)布了一系列法律法規(guī)。2019 年7 月10 日，國(guó)家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布第194 號(hào)公告，公布促生長(zhǎng)類藥物飼料添加劑退出計(jì)劃時(shí)間；2019 年12月26 日，國(guó)家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布第246 號(hào)公告，分類清理了藥物飼料添加劑，明確退出期限，修訂部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更相應(yīng)的批準(zhǔn)文號(hào)；2020 年4 月10 日，國(guó)家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局發(fā)函，向各級(jí)政府農(nóng)業(yè)農(nóng)村部門發(fā)布農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局關(guān)于做好藥物飼料添加劑退出相關(guān)工作的通知，安排退出政策宣傳、獸藥許可證清理工作及開(kāi)展專項(xiàng)檢查工作;2020 年國(guó)家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局制定的《2020 年動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品獸藥殘留監(jiān)控計(jì)劃》嚴(yán)格執(zhí)行，且須在7 月15 日和11 月15 日提交兩輪監(jiān)測(cè)報(bào)告，將對(duì)畜禽及畜禽產(chǎn)品、蜂產(chǎn)品獸藥殘留監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行通報(bào)并處罰。

3 飼料中禁用的抗生素及其機(jī)理分析

抗生素是指由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌）在生長(zhǎng)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的抑制或殺滅其他微生物的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物。在廣義上抗生素指可抑制或殺滅微生物的一類天然或人工合成的化學(xué)物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的抗生素來(lái)源更為廣泛，由微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物已發(fā)展到高等動(dòng)植物代謝物、化學(xué)合成及半合成等多種來(lái)源。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，將抗生素分為β- 內(nèi)酰胺類（青霉素類和頭孢菌素類等）、氨基糖苷類（鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、越霉素A 等有機(jī)堿）、四環(huán)素類（土霉素、四環(huán)素、金霉素、多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等）、酰胺醇類（甲砜霉素、氟苯尼考等）、大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、泰樂(lè)菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素等）、林可胺類（林可霉素、克林霉素等）、多肽類（桿菌肽、黏菌素、維吉尼霉素等）、多烯類（制霉菌素、兩性霉素B 等）、截短側(cè)耳素類：泰妙菌素、沃尼妙林等）、含磷多糖類（黃霉素、大碳霉素等）、聚醚類（甲基鹽霉素、莫能菌素等）、寡糖類（阿維拉霉素等）、喹噁啉類（喹烯酮等）（陳杖榴，2016）。

目前國(guó)內(nèi)禁用抗生素主要是圖1 中12 種通過(guò)飼料添加達(dá)到促生長(zhǎng)目的的抗生素，其涉及到上述大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、含磷多糖類、喹惡啉類、多黏多肽類等?？股氐淖饔脵C(jī)理大致通過(guò)抗菌的形式達(dá)到治療或其他目的。目前在抗生素提升動(dòng)物生長(zhǎng)性能的機(jī)理上，存在兩個(gè)觀點(diǎn)，一個(gè)是“抑菌機(jī)制”，另一個(gè)是“抗炎機(jī)制”，為此，我們把兩種學(xué)說(shuō)簡(jiǎn)單歸納如下。

飼料中抗生素“抗菌機(jī)制”是較早得到行業(yè)人認(rèn)同的。其機(jī)理為：抑制細(xì)菌核酸、蛋白質(zhì)的合成，改變細(xì)胞膜的通透性，干擾細(xì)胞壁的合成，作用能量代謝系統(tǒng)（抗代謝物）。按類別劃分機(jī)理總結(jié)如表1 所示。

圖1 目前國(guó)內(nèi)主要禁用的抗生素

表1 促生長(zhǎng)類抗生素抑菌作用機(jī)理概要

表2 抗生素是否抑制吞噬細(xì)胞功能以及是否作促生長(zhǎng)用途

而進(jìn)一步的相關(guān)研究中，有學(xué)者提出抗炎作用才是促生長(zhǎng)類抗生素促生長(zhǎng)的機(jī)理。具體過(guò)程通過(guò)細(xì)胞抗炎反射途徑完成，即動(dòng)物腸道細(xì)胞在吸收能量飼料過(guò)程中會(huì)直接刺激巨噬細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素的分泌，抗生素發(fā)揮抗炎作用抑制吞噬細(xì)胞，并減輕炎癥反應(yīng)。促生長(zhǎng)類抗生素能夠通過(guò)下調(diào)動(dòng)物固有免疫反應(yīng)，并下調(diào)炎癥反應(yīng)，促生長(zhǎng)類抗生素通過(guò)腸道細(xì)胞抗炎反射機(jī)制達(dá)到抗炎促生長(zhǎng)作用。腸道細(xì)胞抗炎反射機(jī)制具體如圖2 所示。

部分研究表明，氯霉素、β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、鏈球菌素中除氯霉素和喹諾酮類外均能抑制或部分抑制吞噬細(xì)胞活性，且這幾類均被作為促生長(zhǎng)藥物添加劑使用（Niewold，2014；Labro，1998 ）。

通過(guò)表1 和表2，可以得出結(jié)論：促生長(zhǎng)類抗生素普遍具有抗炎性效果，且無(wú)抗炎性作用的抗生素也無(wú)促生長(zhǎng)作用。綜合來(lái)看，抗炎在抗生素促生長(zhǎng)的過(guò)程中至關(guān)重要。進(jìn)一步結(jié)合養(yǎng)殖生產(chǎn)，抗生素促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)更多地是通過(guò)“抑制有害菌繁殖”、“減輕炎癥反應(yīng)”、“維持腸壁細(xì)胞完整性”、“降低應(yīng)激反應(yīng)概率”等中介變量實(shí)現(xiàn)的，這也讓我們?cè)诶砬逄婵顾悸窌r(shí)找到了出發(fā)點(diǎn)。

抗生素問(wèn)題，需要通過(guò)一系列調(diào)整實(shí)現(xiàn)控制的結(jié)果，第一步，就是動(dòng)物養(yǎng)殖領(lǐng)域的抗生素禁用，但在禁用后，作為長(zhǎng)期使用抗生素的動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)，難免遭遇重創(chuàng)。這就需要我們通過(guò)分析發(fā)達(dá)國(guó)家的解決方案，結(jié)合中國(guó)養(yǎng)殖特點(diǎn)，整合出適合我國(guó)養(yǎng)殖現(xiàn)狀的禁抗后解決方案。

圖2 腸道細(xì)胞抗炎反射機(jī)制

圖3 1995-2015 年法國(guó)、荷蘭、捷克畜牧業(yè)抗生素使用量變化趨勢(shì)

圖4 1990-2018 年丹麥地區(qū)人和養(yǎng)殖動(dòng)物抗生素使用量時(shí)間變化趨勢(shì)

4 歐盟禁用抗生素前后飼料養(yǎng)殖情況分析抗生素的促生長(zhǎng)效果給畜

牧業(yè)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，但多種負(fù)面影響逐漸在抗生素使用后浮現(xiàn)，抗生素禁用是必然的趨勢(shì)。從全球抗生素使用情況來(lái)看，禁抗首先是在瑞典實(shí)施，然后是丹麥、歐盟、韓國(guó)、中國(guó)。歐洲禁用抗生素之前，歐盟飼料企業(yè)提前減少促生長(zhǎng)抗生素在飼料中添加，養(yǎng)殖企業(yè)逐步降低或停止使用抗生素，主要策略為先成年、后幼齡的穩(wěn)步漸進(jìn)方案。

歐盟在2006 年實(shí)行“飼料全面禁抗”以后，對(duì)不同的養(yǎng)殖企業(yè)所造成的影響也不同。對(duì)于飼養(yǎng)管理水平到位、生物安全水平高的養(yǎng)殖企業(yè)，對(duì)其影響有限，且恢復(fù)到原有生產(chǎn)水平的時(shí)間較短；而對(duì)于飼養(yǎng)管理經(jīng)驗(yàn)不足、生物安全體系未建設(shè)的養(yǎng)殖企業(yè)，影響嚴(yán)重，動(dòng)物生長(zhǎng)性能下降，其養(yǎng)殖使用獸藥明顯增多。如下圖3 所示，歐盟禁用抗生素后，畜牧業(yè)中抗生素的使用量確實(shí)在下降。其中法國(guó)自1999年開(kāi)始一直處于下降狀態(tài)，而荷蘭和捷克是在2006 年禁抗前后達(dá)到最大，隨后在2006 年以后逐步下降。

歐盟最早禁止飼料中使用抗生素的2 個(gè)國(guó)家，是瑞典和丹麥，而丹麥也是全球畜禽養(yǎng)殖業(yè)的佼佼者，其養(yǎng)殖經(jīng)驗(yàn)和育種產(chǎn)品被多個(gè)國(guó)家所接受，例如《豬的信號(hào)》、《雞的信號(hào)》等養(yǎng)殖經(jīng)驗(yàn)書籍，以及被我國(guó)養(yǎng)殖企業(yè)引種的丹系豬。如圖4 所示，在1999 年開(kāi)始準(zhǔn)備，2000 年開(kāi)始實(shí)施的飼料禁抗后，現(xiàn)場(chǎng)使用或者獸醫(yī)開(kāi)處方使用的抗生素量確實(shí)出現(xiàn)了小幅度增長(zhǎng)，但在2010 年后開(kāi)始出現(xiàn)下降，總的來(lái)說(shuō)，2018 年的抗生素使用量相較于禁用抗生素以前，總量依舊是呈下降趨勢(shì)的。

在抗生素禁用的條件下，通過(guò)2009-2018 年丹麥豬的養(yǎng)殖中鋅元素的使用量可以得出養(yǎng)殖水平的恢復(fù)程度。如圖5 所示，在豬的養(yǎng)殖量增加的趨勢(shì)下，氧化鋅的用量從2014 年也開(kāi)始下降。這說(shuō)明禁用抗生素后，短時(shí)間內(nèi)終端市場(chǎng)對(duì)獸藥抗生素類產(chǎn)品的需求會(huì)大幅增加，但是長(zhǎng)期來(lái)看，隨著養(yǎng)殖水平的被動(dòng)提升，終端養(yǎng)殖的抗生素會(huì)在1-2 年內(nèi)進(jìn)一步下降。

5 抗生素促長(zhǎng)作用分析及替抗思路

從上述分析中我們可以發(fā)現(xiàn)，使用抗生素這些年，終端動(dòng)物養(yǎng)殖到底產(chǎn)生了什么變化呢？

如圖6 和圖7 所示，2015 年Aude Teillant 等對(duì)飼料中作為促生長(zhǎng)劑的抗生素使用的效果，從日增重與飼料轉(zhuǎn)化效率兩個(gè)維度做了分析。其主要體現(xiàn)的是哺乳仔豬和生長(zhǎng)育肥豬在使用促生長(zhǎng)類抗生素后與不使用抗生素的對(duì)比提升程度，從圖中分析可得，在20 世紀(jì)50 年代，抗生素的效果非常顯著，是一種最有效的促生長(zhǎng)添加劑，但是隨著時(shí)間的推進(jìn)，效果越來(lái)越不顯著。究其原因，可能是飼養(yǎng)管理狀況、欄舍環(huán)境因素和營(yíng)養(yǎng)等各個(gè)方面都在不斷提升（Teillant 等，2015）。

這對(duì)我們有一定的指導(dǎo)意義，想要取代抗生素，與豬場(chǎng)的畜舍和養(yǎng)殖管理水平有很大關(guān)系。如果養(yǎng)殖場(chǎng)的管理水平高，那么取代抗生素的可能性就會(huì)更高；如果水平差，那么風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)也較高。所以，除了在飼料中做文章，加強(qiáng)養(yǎng)殖管理也非常重要。如圖8 所示，來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查其實(shí)也反映了相同的問(wèn)題，健康的豬場(chǎng)、固定乳豬來(lái)源的豬場(chǎng)，管理好、全進(jìn)全出的豬場(chǎng)對(duì)抗生素的需求較低。而乳豬來(lái)源復(fù)雜、飼養(yǎng)密度高、連續(xù)生產(chǎn)的豬場(chǎng)對(duì)抗生素的需求高。

綜上所述，從歐盟國(guó)家所獲得的資料中，借鑒到國(guó)內(nèi)禁抗方案，思路如下：（1）禁抗后，終端養(yǎng)殖使用的抗生素量會(huì)上升，但抗生素總量是下降的。（2）隨著環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)和管理水平的提高，抗生素的效果是在下降的。所以在替抗工作中非常重要的一點(diǎn)是如何提高養(yǎng)殖場(chǎng)的綜合飼養(yǎng)管理水平。（3）管理好的豬場(chǎng)對(duì)于抗生素的需求不高，管理差的豬場(chǎng)對(duì)于抗生素的需求較高，而且飼養(yǎng)管理的多個(gè)環(huán)節(jié)均會(huì)對(duì)抗生素的使用和需求有影響。（4）在無(wú)抗飼料應(yīng)用中，根據(jù)促生長(zhǎng)抗生素的機(jī)理分析，飼料營(yíng)養(yǎng)上抗炎、抗菌一定是基礎(chǔ)條件。

圖5 2009-2018 年丹麥地區(qū)生豬養(yǎng)殖Zn 和ZnO 的使用量變化趨勢(shì)

圖6 歷年（1950-2010）飼料中的抗生素對(duì)日增重的改善水平

圖7 歷年（1950-2010）飼料中的抗生素對(duì)飼料轉(zhuǎn)化效率的改善水平

圖8 不同生豬養(yǎng)殖模式和管理?xiàng)l件下豬群對(duì)抗生素的需要和使用量