張雄師

摘要：計算機技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用表現(xiàn)為：使用計算機系統(tǒng)控制制藥裝備，實施藥物自動化生產(chǎn)?；诖?，文章結(jié)合GMP指南在計算機系統(tǒng)中的應(yīng)用方式，以無菌配液自動化系統(tǒng)為例，論述制藥裝備中計算機系統(tǒng)的質(zhì)量控制方法與要點，為制造廠合理規(guī)范應(yīng)用計算機系統(tǒng)提供實踐幫助。

關(guān)鍵詞：制藥裝備;計算機系統(tǒng);GMP指南

前言：

在制藥廠的生產(chǎn)中，制藥裝備表現(xiàn)出自動化、系統(tǒng)化發(fā)展趨勢，如配液系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)等，均由兩個及以上單體設(shè)備組成，為智能化、現(xiàn)代化制藥提供技術(shù)支持。國家藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范中明確指出，在藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)，均需實施GMP驗證與確認，計算機系統(tǒng)也處于藥品生產(chǎn)流程內(nèi)，需對其進行驗證處理。

一、GMP在計算機系統(tǒng)中的應(yīng)用方式

GMP是指藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，用于約束制藥廠的藥品生產(chǎn)工序，保障藥品安全與質(zhì)量。在藥品生產(chǎn)技術(shù)不斷創(chuàng)新升級背景下，GMP不斷修訂與完善，制定了GAMP指南，對制藥裝備使用的計算機化系統(tǒng)進行驗證與管控。目前GAMP指南已頒布第五個版本（GAMP5），該版本從質(zhì)量風(fēng)險管理角度入手，對計算機化系統(tǒng)在制藥裝備中的應(yīng)用進行全生命周期的分析。目前制藥廠使用的制藥裝備計算機系統(tǒng)有定制軟件與可配置軟件兩類，前者的使用更為廣泛。

在GAMP指南中，計算機化系統(tǒng)的驗證遵循V型模型，定制軟件的V型模型如圖1所示?？梢姡琕型模型包括兩部分，分別為規(guī)范與驗證，規(guī)范的內(nèi)容相對固定，包括用戶需求規(guī)范、功能規(guī)范、設(shè)計規(guī)范及模塊規(guī)范;驗證的內(nèi)容并不固定，由計算機系統(tǒng)決定，常見驗證內(nèi)容包括需求測試、功能測試、集成測試及模塊測試[1]。

二、制藥裝備中計算機系統(tǒng)的質(zhì)量控制要點

通過上述分析可知，制藥廠需遵循GAMP5的要求，對制藥裝備中使用的計算機系統(tǒng)進行管理，規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險，保障藥品安全與質(zhì)量。為明確制藥裝備中計算機系統(tǒng)質(zhì)量控制要點，本文以常見的制藥裝備——無菌配液系統(tǒng)為例，結(jié)合其特點及GAMP5的要求，按照規(guī)范流程開展質(zhì)量控制工作，為制藥廠提供成功經(jīng)驗參考。

（一）整體驗證架構(gòu)

案例無菌配液系統(tǒng)選擇西門子300系列PLC作為控制設(shè)備，與現(xiàn)場HMI觸摸屏及遠程I/O站配合使用，共同構(gòu)成無菌配液系統(tǒng)的控制模塊;在儀表設(shè)備模塊配置稱重系統(tǒng);在監(jiān)控模塊配置PC上位機及打印機。在無菌配液系統(tǒng)的V型模型中，驗證流程為計劃→規(guī)范→配置和編碼→確認→報告。

（二）計劃驗證流程

在計劃驗證環(huán)節(jié)，技術(shù)人員根據(jù)GAMP5中關(guān)于可增減生命周期和質(zhì)量風(fēng)險管理的條文，對無菌配液系統(tǒng)的軟件與硬件設(shè)施進行分類處理，根據(jù)類別選擇相應(yīng)的驗證模型與工序，選擇最佳驗證方式。在軟件分類中，PLC屬于5類軟件，符合GAMP5中定制軟件要求，可將其歸屬于定制軟件范疇，按照上文中V型模型進行驗證[2]。

（三）規(guī)范驗證流程

根據(jù)定制軟件的V型模型，規(guī)范驗證內(nèi)容包括用戶需求規(guī)范、功能規(guī)范、設(shè)計規(guī)范。

在用戶需求規(guī)范驗證中，需掌握制藥廠對無菌配液系統(tǒng)的需求，以此為基礎(chǔ)，開展系統(tǒng)設(shè)計及相關(guān)驗證活動，使供應(yīng)商與質(zhì)量風(fēng)險評估更為準確，深化對無菌配液系統(tǒng)工藝流程的認識，保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

在功能規(guī)范驗證中，技術(shù)人員需了解無菌配液系統(tǒng)的功能要求，以此制定相應(yīng)的功能規(guī)范，要求功能規(guī)范的內(nèi)容準確體現(xiàn)系統(tǒng)功能要求，確保無菌配液系統(tǒng)符合制藥要求。在該項工作中，技術(shù)人員可通過順控偽代碼或程序流程圖，使無菌配液系統(tǒng)的各個模塊與制藥工序相對應(yīng)，提高功能規(guī)范的合理性。

在設(shè)計規(guī)范驗證中，驗證內(nèi)容包括以下三部分：（1）硬件設(shè)計，技術(shù)人員需結(jié)合無菌配液系統(tǒng)的運行網(wǎng)絡(luò)、控制系統(tǒng)及操作界面，準確定義無菌配液系統(tǒng)各個硬件設(shè)備的設(shè)計規(guī)范;（2）軟件設(shè)計，技術(shù)人員可將功能規(guī)范為基礎(chǔ)，對PC軟件、PLC程序、數(shù)據(jù)處理軟件及HMI軟件進行定義，定義內(nèi)容包括軟件框架與結(jié)構(gòu);（3）控制功能軟件設(shè)計，在無菌配液系統(tǒng)中，不同軟件模塊承載不同功能，需結(jié)合功能規(guī)范，進行定義與編程，涉及模塊的接入、組態(tài)及編碼環(huán)境等內(nèi)容，保障功能模塊設(shè)計的合理性及準確性。

（四）驗證處理與管理

根據(jù)GAMP5規(guī)定的內(nèi)容，在規(guī)范驗證完成后，需對驗證內(nèi)容進行如下處理，并開展風(fēng)險管理工作，實現(xiàn)計算機系統(tǒng)的全面質(zhì)量控制。

第一，配置與編碼。在配置與編碼環(huán)節(jié)，主要完成以下工作：（1）全面整合軟件與硬件生成的相關(guān)信息，如開發(fā)工具、代碼標準及命名等;（2）做好組態(tài)管理與版本控制工作，技術(shù)人員應(yīng)用版本控制工具，對軟件編程進行控制，確保其符合標準規(guī)范;（3）對于軟件開發(fā)中應(yīng)用的文本語言，進行代碼審核。為避免代碼審核不合格，技術(shù)人員可選擇圖形化編程手段，替代文本語言。在通過代碼審核后，即可進行軟件的開發(fā)測試，該工作也需遵循相關(guān)規(guī)范。

第二，驗證確認。在無菌配液系統(tǒng)驗證確認工序中，主要進行安裝確認、運行確認、性能確認三項工作。其中，性能確認為非必須部分，前兩者為必須確認的內(nèi)容。在安裝確認中，技術(shù)人員需根據(jù)相關(guān)規(guī)范，選擇合適檢測方法、技術(shù)，驗證無菌配液系統(tǒng)的軟件與硬件是否正確、合理安裝;在運行確認中，技術(shù)人員需結(jié)合功能規(guī)范，對安裝完成后的無菌配液系統(tǒng)進行調(diào)試及試運行，觀察試運行期間無菌配液系統(tǒng)的各項參數(shù)與功能是否符合制藥廠生產(chǎn)需求;性能測試是對無菌配液系統(tǒng)的各項性能進行檢測，如加熱性能、冷卻性能、清洗性能，確認方法為檢測實驗，技術(shù)人員需按照規(guī)范實驗進行確認。以加熱性能為例，其驗證實驗如下：向罐內(nèi)添加80L的注射用水，開啟蒸汽閥門，記錄水沸騰所用的時間和最終溫度。

第三，驗證報告。在無菌配液系統(tǒng)試運行確認無誤后，即可進行驗證報告，結(jié)合無菌配液系統(tǒng)驗證全過程及驗證結(jié)果，按照規(guī)范格式填寫驗證報告，并將清單移交，完成驗證。

第四，風(fēng)險管理。在提交驗證報告后，需結(jié)合驗證內(nèi)容，遵循ICH：Q9和ISPE等規(guī)范與理念，開展風(fēng)險管理工作，將風(fēng)險管理滲透于無菌配液系統(tǒng)驗證全過程，及時發(fā)現(xiàn)無菌配液系統(tǒng)存在的缺陷與不足，防控質(zhì)量風(fēng)險。

結(jié)論：

綜上所述，在制藥裝備計算機系統(tǒng)質(zhì)量控制工作中，工作人員需遵循GAMP5的要求。通過本文的分析，技術(shù)人員需結(jié)合計算機系統(tǒng)的特點，對其進行分類按照GAMP5規(guī)定的模型，對計算機系統(tǒng)進行驗證分析，如計劃驗證與規(guī)范驗證，并做好配置與編碼、確認、報告與風(fēng)險管理等工作，保障制藥裝備規(guī)范有序運行，提高藥品質(zhì)量。

參考文獻：

[1]秦昆明，李偉東，張金連，等.中藥制藥裝備產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展戰(zhàn)略研究[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2019，21（12）：2671-2677.

[2]石正國.踐行GMP質(zhì)量風(fēng)控? 期待制藥裝備“鳥槍換炮”[N].醫(yī)藥經(jīng)濟報，2019-02-18（007）.