姚碩碩 魏曉娜 籍大為 鄭琳琳 馮忖

[摘要] 目的 觀察化濁解毒綜合治療方案對(duì)慢性腎臟病（CKD）2～3期患者的影響。 方法 選擇2017年10月—2019年3月在河北省中醫(yī)院腎病科門診及病房治療的2～3期CKD患者共160例，按年齡分層，將其隨機(jī)分為兩組，治療組78例，對(duì)照組82例。治療組采用化濁解毒綜合治療方案，對(duì)照組采用尿毒清顆?？诜委?。3個(gè)月為1個(gè)療程。觀察兩組的總體療效，治療前后的中醫(yī)證候積分、腎功能[血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）]、血紅蛋白（HGB）及血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平。 結(jié)果 治療組總有效率高于對(duì)照組，治療后兩組患者中醫(yī)癥狀積分、Scr、BUN、TGF-β1均較治療前降低，且治療組中醫(yī)癥狀積分、Scr、BUN、UA、TGF-β1指標(biāo)低于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組患者HGB均較治療前升高，且治療組高于對(duì)照組（P < 0.05）。 結(jié)論 化濁解毒綜合治療方案可以調(diào)節(jié)慢性腎臟病2～3期患者的細(xì)胞因子，有效延緩CKD進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 化濁解毒;慢性腎臟病;轉(zhuǎn)化生長因子-β1

[中圖分類號(hào)] R277.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（c）-0151-04

Effect of resolving turbidity and removing toxicity comprehensive treatment on patients with stage 2-3 of chronic kidney disease

YAO Shuoshuo1? ?WEI Xiaona2? ?JI Dawei1? ?ZHENG Linlin1? ?FENG Cun2

1.Graduate School， Hebei University of Chinese Medicine， Hebei Province， Shijiazhuang? ?050000， China; 2.Department of Nephrology， Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hebei University of Chinese Medicine， Hebei Province， Shijiazhuang? ?050000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of resolving turbidity and removing toxicity comprehensive treatment on patients with stage 2-3 of chronic kidney disease （CKD）. Methods A total of 160 patients with stage 2-3 of CKD in Nephrology Outpatient and Ward Department of Hebei Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected from October 2017 to March 2019. Stratified by age， the patients were randomly divided into two groups， 78 cases in the treatment group and 82 cases in the control group. The treatment group was treated with resolving turbidity and removing toxicity comprehensive treatment plan， and the control group was treated with Niaoduqing Granules orally. Three months was a course of treatment. The overall efficacy， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome score， renal function index （blood creatinine [Scr]， blood urea nitrogen [BUN]， uric acid [UA]）， hemoglobin （HGB） and serum transforming growth factor-β1 （TGF-β1） levels before and after treatment were observed. Results The total effective rate in the treatment group was higher than that in the control group. After treatment， the TCM symptom score， Scr， BUN， and TGF-β1 levels were reduced in both groups， and the TCM symptom score， Scr， BUN， UA， and TGF-β1 levels in the treatment group were lower than those in the control group （P < 0.05）. After treatment， the HGB level was reduced in both groups， and the treatment group was higher than that in the control group （P < 0.05）. Conclusion Resolving turbidity and removing toxicity comprehensive treatment can regulate cytokines and effectively delay the progression of CKD.

[Key words] Resolving turbidity and removing toxicity; Chronic kidney disease; Transforming growth factor-β1

慢性腎臟病（CKD）是指各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損害病史>3個(gè)月），包括腎小球?yàn)V過率正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因腎小球?yàn)V過率（GFR）下降[<60 mL/（min·1.73m2）]超過3個(gè)月，即為CKD[1]。我國CKD發(fā)病率達(dá)到11%，已經(jīng)成為全國性的公共衛(wèi)生與健康問題之一[2]。祖國醫(yī)學(xué)在治療CKD方面，尤其是對(duì)延緩早、中期CKD患者進(jìn)入透析的時(shí)間及改善癥狀方面具有很好的作用[3]。本研究觀察化濁解毒綜合治療方案對(duì)2～3期CKD患者的臨床總體療效、用藥前后對(duì)中醫(yī)癥狀積分及血清中轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)的影響，以探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年10月—2019年3月在河北省中醫(yī)院門診及住院就診的2～3期CKD患者160例，其中，慢性腎小球腎炎120例，高血壓腎病14例，糖尿病腎病12例，多囊腎8例，過敏性紫癜性腎炎4例，狼瘡腎炎2例。按年齡分層，將患者隨機(jī)分為治療組（78例）和對(duì)照組（82例）。治療組男47例，女31例;平均年齡（45.15±7.73）歲。對(duì)照組男36例，女46例;平均年齡（47.33±7.14）歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南中CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。①白蛋白尿，尿白蛋白分泌率（AER）≥30 mg/24 h;尿沉渣異常;腎小管功能障礙導(dǎo)致的電解質(zhì)異常及其他異常;組織病理學(xué)異常;影像學(xué)檢查提示腎臟結(jié)構(gòu)異常;腎移植經(jīng)歷。②腎小球?yàn)V過率（GFR）降低，GFR<60 mL/（min·1.73m2）[GFR分級(jí)G2～G3，39 mL/（min·1.73m2）

慢性腎衰病濁毒證參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[5]診斷。①癥狀：面色晦濁、尿少或尿閉，全身浮腫或小便清長，夜尿頻多，嘔惡厭食或食入即吐，或皮膚瘙癢等;②舌苔：舌紅或暗紅為主，紫暗有瘀點(diǎn)瘀斑，舌苔厚膩甚或垢膩;③脈象：脈滑數(shù)、弦滑，后期可見脈沉細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合CKD中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②通過慢性腎衰中醫(yī)證候特點(diǎn)調(diào)查表得到患者四診信息，全部指標(biāo)進(jìn)行陽性排序，剔除陽性率<10%的指標(biāo)，選擇符合濁毒證[6]的患者;③能按療程定期服藥;④年齡18～65歲;⑤患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不能耐受中藥結(jié)腸透析或有明確禁忌證;②合并電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡及危及生命的并發(fā)癥;③妊娠或哺乳期婦女;④治療前及治療過程中采用血液透析、腹膜透析治療手段;⑤合并有心血管、肝臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神病。

1.5 治療方法

治療組口服自擬化濁解毒加減方配合化濁解毒中藥結(jié)腸透析，化濁解毒中藥組方：黃連10 g、當(dāng)歸15 g、土茯苓30 g、川芎15 g、水牛角絲9 g、蒲公英10 g、生大黃6 g。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證加減，予中藥顆?？诜?中藥結(jié)腸透析組方：大黃30 g、蒲公英30 g、槐米30 g、牡蠣（先煎）30 g、芒硝（沖）9 g，水煎，過濾濃縮至約100 mL。對(duì)照組予尿毒清顆粒口服（廣州康臣藥業(yè)有限公司提供，生產(chǎn)批號(hào)：20190854，規(guī)格：5 g/袋），溫開水沖服，4次/d，每日6：00、12：00、18：00、20：00各服1袋。兩組都采用優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，結(jié)合常規(guī)降壓、降脂、糾正貧血等基礎(chǔ)治療。每月檢測1次腎功能、血紅蛋白（HGB）指標(biāo)，治療前后各檢測1次血清TGF-β1指標(biāo)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

將慢性腎衰病濁毒證的相關(guān)癥狀按0、1、2、3分劃分4個(gè)等級(jí)，治療前后對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)尼莫地平法[7]計(jì)算療效指數(shù)（n），n=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。顯效：臨床癥狀積分減少≥60%，GFR增加≥20%;有效：臨床癥狀積分減少30%～<60%，GFR增加10%～<20%;穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，臨床癥狀積分減少<30%，GFR無降低，或增加<10%;無效未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.7 觀察指標(biāo)及檢測方法

細(xì)胞因子TGF-β1由石家莊潤鼎生物科技有限公司檢驗(yàn)，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（儀器型號(hào)：全自動(dòng)酶標(biāo)檢測儀VERSAmax美國分析軟件SOFTmaxPRO 4.3LS;生產(chǎn)廠家：美國伯騰儀器有限公司）;生化指標(biāo)由河北省中醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)（日立7170-A型全自動(dòng)生化分析儀）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)及中醫(yī)癥狀積分比較

與同組治療前比較，兩組患者治療后的血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、中醫(yī)癥狀積分降低（P < 0.05）;治療后，治療組患者BUN、Scr、UA、中醫(yī)癥狀積分均較對(duì)照組低（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后TGF-β1及HGB比較

治療后兩組患者TGF-β1均較治療前降低，HGB均較治療前升高，且治療組治療后TGF-β1低于對(duì)照組，HGB高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

CKD具有隱匿性和不可逆性，臨床中進(jìn)展緩慢，在疾病早中期如得不到系統(tǒng)治療，會(huì)較快地發(fā)展至尿毒癥期[8]。目前治療方法以控制原發(fā)病、保護(hù)殘余腎單位功能為主要目標(biāo)。西醫(yī)多采用腹膜透析、血液透析及腎移植術(shù)，但由于費(fèi)用昂貴、移植腎存活時(shí)間及供腎來源有限，難以大范圍推廣[9]。與此同時(shí)，中醫(yī)藥及中醫(yī)治療方法的不斷更新、完善，臨床效果得到肯定，越來越多的人將治療CKD的目光投向了祖國醫(yī)學(xué)。中醫(yī)藥及中醫(yī)治療方法作為延緩CKD進(jìn)展的非透析療法，日益受到關(guān)注[10]。

近年來，細(xì)胞分子層面越來越成為治療CKD的研究熱點(diǎn)[11]。隨著CKD特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)與研究，TGF-β1在CKD中的作用進(jìn)一步被發(fā)掘。CKD的發(fā)展本質(zhì)是腎臟組織纖維化引起腎小球硬化，腎實(shí)質(zhì)被大量破壞，腎單位損傷，導(dǎo)致腎功能逐漸喪失[12]。而TGF-β1已成為國際公認(rèn)的促纖維化生長因子，可以促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的合成并沉積，加重腎臟纖維化的過程[13]。

腎臟纖維化是導(dǎo)致CKD不斷進(jìn)展的基礎(chǔ)，而在眾多促纖維化因子中，TGF-β1是細(xì)胞內(nèi)TGF-β蛋白中含量最豐富的，也是誘導(dǎo)腎臟形成纖維化最主要的因子[14]，其作用主要為：①促進(jìn)膠原形成;②促進(jìn)組織修復(fù);③形成纖維化。腎組織中的TFG-β1主要在腎小管間質(zhì)表達(dá)，促使腎小管上皮細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，進(jìn)而引起微血管的損傷、丟失，加重腎臟負(fù)擔(dān)。除此之外，TGF-β1還可以和腎素、血管緊張素發(fā)生相互作用，加速腎臟纖維化[15]。因此，在CKD進(jìn)展過程中TGF-β1呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，且與腎功能的惡化程度呈正相關(guān)。

以國醫(yī)大師李佃貴教授提出的“濁毒”理論為依據(jù)[16]，根據(jù)長期臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的化濁解毒方在治療2～3期CKD患者中取得較好的臨床效果。具體處方分析如下：方中當(dāng)歸、川芎活血化瘀為君，土茯苓、水牛角絲解毒除濕為臣，黃連、公英清熱為佐，大黃瀉下攻積，清除體內(nèi)毒素為使。當(dāng)歸具有補(bǔ)血調(diào)血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的作用，現(xiàn)代藥理研究表明[17]，其具有提高人體免疫力、促進(jìn)血液循環(huán)、增強(qiáng)心臟功能、消除腎臟炎癥狀態(tài)的作用。川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，研究證實(shí)川芎素有一定抗內(nèi)皮素作用，能保護(hù)腎臟，延緩腎功能進(jìn)展[18]。黃連具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，現(xiàn)代藥理研究表明[19]，其有效抑制急慢性炎癥。土茯苓解毒，除濕，通利關(guān)節(jié)。目前，土茯苓治療慢性腎衰竭的作用越來越突出，有研究表明[20]，其可以選擇性的抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，清除人體內(nèi)氧自由基和有害物質(zhì)，改善腎臟血管內(nèi)皮損傷，降低Scr。莪術(shù)行氣破血，消積止痛，大黃清熱瀉火，瀉下攻積，逐瘀通經(jīng)，利濕退黃，二者共同發(fā)揮瀉下消積、降低血肌酐的作用。全方共奏化濁解毒、健脾除濕之功。

正常人體的腎臟每天可以排出3/4的蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物及毒素，1/4由腸道排出。在CKD患者中，腎臟功能的逐漸減弱，造成由腸道排出體內(nèi)代謝廢物比例上升至3/4，此時(shí)腸道成為主要排出途徑[21]。中藥結(jié)腸透析利用結(jié)腸黏膜半透膜的原理注入透析液，使其充分與結(jié)腸黏膜接觸，通過不同液體間的離子梯度，促使結(jié)腸內(nèi)的含氮廢物滲入到透析液中，從而達(dá)到降低Scr、BUN的效果。許夢(mèng)白等[22]通過對(duì)照研究證明，中藥結(jié)腸透析治療慢性腎衰竭明顯優(yōu)于對(duì)照組，總有效率達(dá)到88.46%。

本研究發(fā)現(xiàn)，以化濁解毒、健脾除濕立法的化濁解毒綜合治療方案在治療CKD方面作用顯著;化濁解毒綜合治療方案可以有效緩解2～3期CKD患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量;通過改善腎功能，減少TGF-β1，降低CKD并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，增加保護(hù)因子，從而延緩CKD的進(jìn)展。本研究為化濁解毒綜合治療方案治療2～3期CKD患者的臨床應(yīng)用推廣提供了更加可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2019-12-31）