摘要：惡性腫瘤是目前全球面臨的最大問(wèn)題之一，在每年引發(fā)死亡的各類致死因素中惡性腫瘤排在首位.中國(guó)的患惡性腫瘤人數(shù)也正在逐年上升。免疫治療具備療效好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等長(zhǎng)處腫瘤免疫治療已經(jīng)成為繼手術(shù)治療、放射治療和化療藥物治療之后的第四大腫瘤治療療法，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors ICI）現(xiàn)在被認(rèn)為是抗癌治療的支柱之一，特別是抗PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)顯示出廣泛的臨床療效。目前，這些藥物已被批準(zhǔn)用于幾種不同類型的癌癥的治療中。盡管有令人鼓舞的結(jié)果，但在實(shí)際的臨床藥物治療中，僅對(duì)部分患者有效。重組細(xì)胞因子療法，癌癥疫苗與PD-1通路抑制劑的免疫聯(lián)合治療可能會(huì)增加受益患者數(shù)量。本文將對(duì)于腫瘤免疫聯(lián)合療法進(jìn)行綜述并分析其存在的問(wèn)題，此外還將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究成果對(duì)這一領(lǐng)域的發(fā)展方向作出展望。

關(guān)鍵詞：免疫檢查點(diǎn)抑制劑;PD-1/PD-L1? Ipilimumab;白介素-2

【中圖分類號(hào)】R473? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A? 【文章編號(hào)】1673-9026（2020）07-140-02

1.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors ICI）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是21世紀(jì)研究最多的抗癌藥物之一，對(duì)多種不同類型的癌顯示出療效和耐受性。信號(hào)通路通常用于調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，是免疫正常調(diào)節(jié)和建立耐受的一部分。癌細(xì)胞通過(guò)多種途徑劫持免疫檢查點(diǎn)免疫細(xì)胞（T和B淋巴細(xì)胞）失活不能靶向惡性細(xì)胞使宿主免疫反應(yīng)變得沉默。在癌癥進(jìn)展期間，T細(xì)胞變得脫敏并且不能靶向惡性細(xì)胞。當(dāng)腫瘤細(xì)胞上調(diào)抑制性受體，如程序性死亡受體-1配體（PD-L1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）時(shí)，可發(fā)生這種脫敏，也稱衰竭。檢查點(diǎn)抑制劑試圖逆轉(zhuǎn)這種抑制作用，從而可以對(duì)抗惡性細(xì)胞產(chǎn)生免疫作用。目前研究和應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括 CTLA-4、PD-1 以及其配體 PD-L1 的抑制劑。

1.1PD-1

Ishida等人于1992年首次報(bào)道了PD-1途徑.4 PD-1是一種跨膜糖蛋白，由免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，跨膜和由20個(gè)氨基酸組成的莖組成。這糖蛋白是CD28 / CTLA-4類T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)器內(nèi)的免疫受體。中的蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上類似于抗原受體，被認(rèn)為CD28和抗原受體。PD-1充當(dāng)負(fù)調(diào)節(jié)劑，其通過(guò)與位于正常健康組織和腫瘤細(xì)胞PD-L1或PD-L2上的兩種配體中的任一種相互作用來(lái)抑制T細(xì)胞活性。當(dāng)PD-L1配體位于正常或腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的PD-1細(xì)胞受體相互作用，免疫細(xì)胞的活性被抑制。在分子水平上，相互作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)殘基的磷酸化，其募集SHP-2，使下游信號(hào)分子如ZAP70去磷酸化。該過(guò)程減弱T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體（TCR）/ CD28信號(hào)。^[13-14]PD-1途徑也使B細(xì)胞失活，并且已顯示阻斷該途徑增加B細(xì)胞的增殖和活化。事實(shí)上，PD-1可在B細(xì)胞，CD8 +和CD4 + T細(xì)胞，樹(shù)突細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)。[16-17]PD-L1和PD-L2配體在結(jié)構(gòu)上相似。這兩個(gè)PD-L1和PD-L2的配體能夠抑制T細(xì)胞活性，但它們?cè)谡麄€(gè)身體的分布不同。PD-L2具有更有限的分布，包括巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。另一方面，PD-L1存在于更多組織中。除了各種惡性細(xì)胞外，PD-L1的mRNA幾乎存在于所有人體組織中，可能是免疫系統(tǒng)識(shí)別體內(nèi)每個(gè)細(xì)胞的機(jī)制。

1.2CTLA

細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4，CTLA-4 / CD152 ） ，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞或自然殺傷（NK） 細(xì)胞中[20]，是T細(xì)胞上經(jīng)活化誘導(dǎo)的同源二聚體糖蛋白受體CTLA-4是腫瘤可以利用的另一種途徑，通過(guò)與PD-1不同的機(jī)制來(lái)減弱T細(xì)胞活性。Brunet等人在1987 年發(fā)現(xiàn)了CTLA-4途徑. TCR連接導(dǎo)致CTLA-4受體上調(diào)，其與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合B7配體。通過(guò)CD28減少的共刺激導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活性降低。

在成人人體臨床試驗(yàn)中，用檢查點(diǎn)抑制劑如Ipilimumab（靶向CTLA-4）和Nivolumab（靶向PD-1）阻斷這些途徑已經(jīng)證明了令人鼓舞的結(jié)果，盡管并非在所有癌癥類型中。藥物Ipilimumab是第一種針對(duì)CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可增加患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的成人的存活率。完全人單克隆抗體Tremelimumab（靶向CTLA-4）針對(duì)各種癌癥，包括黑色素瘤已證明的成功。[26]檢查點(diǎn)抑制劑Nivolumab（靶向PD-1）表現(xiàn)出對(duì)黑色素瘤，腎細(xì)胞癌，和非小細(xì)胞肺癌成功的結(jié)果。6，25Pembrolizumab（靶向PD-1）顯示出針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的陽(yáng)性結(jié)果，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理鉑類化學(xué)療法相比，延長(zhǎng)了總體存活率，副作用更少。[]另一種PD-1抑制劑，Atezolizumab，已被批準(zhǔn)作為二線治療非小細(xì)胞肺癌。

此外，與單獨(dú)的每種藥劑相比，PD-1和CTLA-4阻斷的組合顯示出對(duì)轉(zhuǎn)移性黑素瘤的更高響應(yīng)率。檢查點(diǎn)抑制劑的益處不僅限于實(shí)體瘤。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也觀察到了顯著的活性。使用靶向PD-1 / PD-L1配體的Nivolumab或Pembrolizumab已經(jīng)導(dǎo)致霍奇金淋巴瘤復(fù)發(fā)/難治性患者在細(xì)胞減少和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間方面的顯著反應(yīng)。早期數(shù)據(jù)也表明非霍奇金淋巴瘤也有活動(dòng)。

抗CTLA-4抗體Ipilimumab和抗PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合治療在晚期黑色素瘤中顯示出優(yōu)于單獨(dú)使用Ipilimumab的優(yōu)勢(shì)。然而，該方案于嚴(yán)重免疫相關(guān)不良事件（irRES）發(fā)生率高（>50%）有關(guān)，包括皮膚、內(nèi)分泌、胃腸道、肺和肝毒性。此外，仍有相當(dāng)比例的患者表現(xiàn)出對(duì)這種療法的最初抵抗，這表明需要為這些患者提供替代策略，重新審視“較老”的免疫療法，可與免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用協(xié)同，細(xì)胞因子和癌癥疫苗可作為PD-1/PD-L1抑制劑的潛在組合伙伴。

2.細(xì)胞因子治療

認(rèn)識(shí)到一種現(xiàn)在稱為IL-2的細(xì)胞因子可以擴(kuò)展T細(xì)胞并維持其功能活性，對(duì)于目前對(duì)抗癌免疫治療的細(xì)胞方面的了解以及癌癥免疫治療的發(fā)展至關(guān)重要。 白介素-2主要由活化的CD4 T細(xì)胞分沁，但也可由其他免疫 細(xì)胞釋放，包括CD8 T細(xì)胞、 自然殺傷（NK）細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（dc）.后綁定到包合a受體信號(hào)復(fù)雜（IL2RaCD25），（IL2R?CD122），和常見(jiàn)的y鏈?zhǔn)荏w（IL2RVCD132），作為一個(gè)強(qiáng)大的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，與多效性的影響CD8和CD4 T細(xì)胞功能生存、分化.在高劑量，結(jié)合- 2 heterodimeric IL2RBv導(dǎo)致擴(kuò)張CD8 T細(xì)胞.也與高親和力結(jié)合其heterotrimeric受體-2包含子單元IL-2Ra（CD25）形成L-2aBy復(fù)雜導(dǎo)致擴(kuò)張和維護(hù)監(jiān)管（Treg）T細(xì)胞，持續(xù)IL-2Ra高水平表達(dá)的。

Rosenberg及其同事的開(kāi)創(chuàng)性工作表明，使用重組IL-2導(dǎo)致小鼠模型中已建立的腫瘤轉(zhuǎn)移顯著消退，為首飲在晚期癌癥患者中使用重組L-2進(jìn)行臨床試驗(yàn)鋪平了道路. 該研究首次證明，刺激T淋巴細(xì)胞的靶向免疫干預(yù)可以介導(dǎo)完全消除人類轉(zhuǎn)移性癌癥然而，IL-2僅對(duì)小部分晚期黑色素瘤或腎細(xì)胞癌患者有效，需要高劑量給藥，從而導(dǎo)致與cytokine突出相關(guān)的大量毒性，據(jù)報(bào)道治療相關(guān)死亡率為2-4%

3.癌癥疫苗

大多數(shù)癌癥免疫治療方法的療效關(guān)鍵依賴于 腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞，這些T細(xì)胞能夠進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，介導(dǎo)癌細(xì)胞的特異性溶解。 雖然許多免疫療法依賴干內(nèi)源性激活的腫瘤特異性T細(xì)胞，但癌癥疫苗的目的是誘導(dǎo)腫瘤特異性T細(xì)胞的新生反應(yīng)，以及放大和擴(kuò)大已經(jīng)存在的腫瘤導(dǎo)向的T細(xì)胞反應(yīng)的專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞（APCs），最重要的是DCs的成功參與是任何癌癥疫苗有效性的關(guān)鍵。抗原呈遞細(xì)胞在引流淋巴結(jié)內(nèi)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）子的作用下 處理腫瘤抗原并呈遞抗原片段（肽）給T細(xì)胞，導(dǎo)致這些抗原特異性T細(xì)胞的活化啟動(dòng)為了增加從PD-1/PD-L1抑制中獲益的患者數(shù)量，需要聯(lián)合治療。藥物修飾的cytokine療法和一種針對(duì)腫瘤新抗原的癌癥疫苗的新方法，通過(guò)大大改進(jìn)的測(cè)序技術(shù)和計(jì)算能力，可能將這兩種“舊”免疫治療方法轉(zhuǎn)西為有效聯(lián)合免疫治療的強(qiáng)大工具。

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作者簡(jiǎn)介：張佳佳，（1999.3.21-）女，漢族，安徽宿州人，大學(xué)本科，學(xué)生，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。