鄭迎霞 王欣 李明艷 陳治呈

摘要：小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）腫瘤細(xì)胞分化差，倍增快、惡性程度高、預(yù)后差，盡管對初始治療非常敏感，但大多數(shù)的廣泛期SCLC患者初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥，進(jìn)一步接受二線化療中位生存時(shí)間只有4-5個(gè)月，后續(xù)進(jìn)展后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案及其緩解時(shí)間較短。雖目前尚未找到SCLC的治療有效靶點(diǎn)，單近期研究表明抗血管生成治療在晚期SCLC中可見一定療效。甲磺酸阿帕替尼時(shí)我國自主研發(fā)的新型抗腫瘤血管生成藥物，除胃癌外，阿帕替尼在肺癌中亦可見一定效果。結(jié)合河北省衡水市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)治的一例廣泛期SCLC患者，淺談阿帕替尼在多程治療后的廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效。

關(guān)鍵詞：小細(xì)胞肺癌;抗血管生成;愛阿帕替尼

【中圖分類號】R734.2? 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-115-02

1? 病歷資料

患者男性，61歲，因“確診右肺小細(xì)胞肺癌9天”入院?；颊?018年8月初無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，咳量粘痰，伴胸悶氣短，無發(fā)熱、胸痛，休息后，癥狀無緩解，于我院查胸部CT（2018-08-28），結(jié)果顯示：內(nèi)多發(fā)增大淋巴結(jié)，部分融合;2.右肺上葉前段外側(cè)前段支氣管外側(cè)條形軟組織密度影;3.心包積液;4.右側(cè)鎖骨多發(fā)致密影。鎖骨上淋巴結(jié)超聲顯示：鎖骨上多發(fā)低回聲，考慮淋巴結(jié)腫大可能。既往：自訴30年前因外傷致脾破裂行手術(shù)治療。術(shù)后間斷腸梗阻4次，3次行保守治療。2015年患者因腸扭轉(zhuǎn)導(dǎo)致梗阻于我院行手術(shù)治療。無吸煙、飲酒史。自訴“抑郁”病史多年，規(guī)律治療。

后于北京醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院行右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺，病理回報(bào)（病理號 F148771 2018-09-17）：小細(xì)胞性惡性腫瘤細(xì)胞，考慮為小細(xì)胞癌細(xì)胞。河北衡水省四院穿刺右鎖骨上淋巴結(jié)病理（18-07552，2018-08-29）考慮為小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移。綜合上述檢查，診斷為右肺小細(xì)胞肺癌 局限期。穿刺后返回我院，查心臟超聲：右房增大、二尖瓣少量反流、三尖瓣少-中量反流左室舒張功能減低、心包積液。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖示：1.竇性心動(dòng)過緩;2.偶發(fā)房性早搏伴成對出現(xiàn)、短陣房性心動(dòng)過速;3.HRV：SD>50ms。心內(nèi)科會診：不除外病態(tài)竇房結(jié)綜合征。遂2018-10-08于心內(nèi)科行心臟永久起搏器植入術(shù)。

結(jié)合患者上訴情況，一線予以EC方案化療6周期（2018-11-10至2019-02-14），2個(gè)周期及4個(gè)周期化療后效果評估均為PR。建議行肺部病變及淋巴引流區(qū)放療，因植有心臟起搏器，患者拒絕放射治療。6個(gè)周期復(fù)查影像學(xué)較4個(gè)周期后腫瘤無明顯縮小，患者自習(xí)口服依托泊苷膠囊50mg1/日治療2個(gè)月，復(fù)查肺內(nèi)腫塊較前增大，效果評估均為PD。予以二線紫杉醇單藥化療6周期（2019-05-14至2019-08-15），期間評效為SD。2019年10月，即患者二線紫杉醇化療5周期后，患者出現(xiàn)腰痛，影像學(xué)考慮腰2椎體壓縮性骨折。2019年9月8日行腰椎骨活檢+腰椎椎體成形術(shù)。2019年9月10日腰2椎體骨組織穿刺病理顯示（腰2椎體骨組織）骨髓組織見退變的擠壓嚴(yán)重的上皮樣細(xì)胞，不除外小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移?？紤]患者腫瘤惡性度大，紫杉醇化療期間最佳評效：SD?；颊邽榉伟┮堰M(jìn)展為廣泛期，腫瘤復(fù)發(fā)較快，且治療期間出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，2019年10月7日患者開始口服安羅替尼12mg1/日治療，服藥3天后，出現(xiàn)喘憋、胸悶、心前區(qū)不適，咳嗽加重，停服安羅替尼后癥狀好轉(zhuǎn);停服7天后，繼續(xù)予以安羅替尼仍出現(xiàn)上訴反應(yīng)，停服后癥狀好轉(zhuǎn)，考慮安羅替尼不耐受。2019年11月，患者腫瘤進(jìn)行性增大，予以四線伊立替康化療，化療第1天后，患者喘憋不適加重、伴平衡障礙、腹瀉3度，無法耐受副反應(yīng)，遂停用。至2020年02月27日，患者出現(xiàn)喘憋不適，影像學(xué)顯示，縱隔腫塊、右肺完全壓縮、右側(cè)大量胸腔積液，胸膜可見結(jié)節(jié)?？紤]腫瘤全面復(fù)發(fā)，胸水送檢未找到腫瘤細(xì)胞，后患者胸腔引流管自行脫落，觀察后胸水未明顯增長。本院多學(xué)科會診后，考慮患者既往接受多線化療及放療，ECOG評分為2分，可選方案有限，建議口服阿帕替尼單藥治療。患者2020年2月28日開始口服阿帕替尼 250mg 1/日治療，期間出現(xiàn)手掌、足掌及會陰部濕疹，皮膚科治療后痊愈。口服阿帕替尼50天，可見影像學(xué)縱隔、肺內(nèi)及胸膜腫瘤較前明顯縮小，患者臨床癥狀干咳癥狀明顯改善。遂見雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)影，不能出外轉(zhuǎn)移，但考慮患者后續(xù)可選治療方案有限，且無腎上腺轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床癥狀，考慮可繼續(xù)口服阿帕替尼治療。

圖1 影像學(xué)評價(jià)【從左至右依次為阿帕替尼治療前（2020-02-04），治療第50天（2020-04-17）】可見縱隔淋巴結(jié)、肺門腫瘤、右側(cè)胸膜下轉(zhuǎn)移腫瘤較前明顯所小。

圖2 影像學(xué)評價(jià)【從左至右依次為阿帕替尼治療前（2020-02-04），治療130天后（2020-06-13）】可見縱隔淋巴結(jié)、肺門腫瘤、右側(cè)胸膜下轉(zhuǎn)移腫瘤較前仍有縮小。

至2020年6月13日患者縱隔腫塊較前有所增大，余病變未見增長，所觀察部位雙側(cè)腎上腺區(qū)病變隨訪3次，無變化。遂將阿帕替尼調(diào)整為500mg 1/日治療，患者無不適，目前未見藥物副反應(yīng)。

2.思考

SCLC發(fā)病率約占肺癌的13%-17%，其惡性程度高、早期極易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確診時(shí)多為晚期，預(yù)后極差。盡管SCLC對初始化療非常敏感，但大多數(shù)的廣泛期SCLC患者初始治療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥，進(jìn)一步接受二線化療中位生存時(shí)間只有4-5個(gè)月，后續(xù)進(jìn)展后缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案緩解且時(shí)間較短。二線治療后用藥的選擇仍是一個(gè)難題。在我國，CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南將安羅替尼列為三線治療I級推介。阿帕替尼是我國自主研發(fā)、國內(nèi)第一個(gè)抑制多靶點(diǎn)的小分子靶向要求，作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2酪氨酸激酶，對PDGFR（血小板衍生生長因子受體）、c-Kit（干細(xì)胞因子受體）、RET原癌基因等 也有抑制作用。另一些研究表明，阿帕替尼針對骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等部位亦有效。汪衛(wèi)等在2016年WCLC中提出阿帕替尼治療二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC單中心回顧性研究中可見在可評估的11例患者中，疾病總控制率為81.8%（9/11），其中PR患者占18.2%（2/11），可見阿帕替尼對于多線治療后SCLC仍有一定療效。劉雨桃教授在2016年11月10日至2018年4月18日期間，將22例既往接受過二線及以上化療的晚期SCLS患者進(jìn)行阿帕替尼500mg qd治療，主要研究終點(diǎn)為PFS，其中可評估患者19粒，dcr率為84.11%，PR率0.052&（1/19），SD率為0.789%（15/19），所有患者靶病灶均有縮小，其中3-4級AES（不良事件）較少，均可控?？紤]在晚期SCLC三系或四線治療中，阿帕替尼顯示出確定的療效，且安全性良好，將來需要進(jìn)一步開展多中心大樣本II期研究以驗(yàn)證該結(jié)果。

本報(bào)道中SCLC病例為多線治療后使用阿帕替尼治療，回顧治療過程，可見患者治療期間最佳療效為PR，但緩解時(shí)間短，耐藥時(shí)間短，無法耐受三線安羅替尼副反應(yīng)，化療藥物種類選擇及其有效，予以阿帕替尼小劑量治療后，患者雖然出現(xiàn)手足、會陰部位濕疹，但副反應(yīng)可控，目前延長患者生存期近5個(gè)月，雖影像學(xué)不能排除腫瘤再次增長趨勢，予以加量為500mg qd治療，待觀察患者后續(xù)治療效果。

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