何瑋 胡慧仙

[摘要] 慢性粒細胞白血病患者在使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療后徹底改變了預后。許多育齡期患者有強烈的生育需求，由于TKIs存在妊娠毒性及停藥或致疾病進展，目前該方面仍面臨許多挑戰(zhàn)。本文報道了11例使用伊馬替尼（IM）治療CML的女性患者的妊娠結局及疾病預后，以提高對該類患者妊娠的臨床認識，為有生育需求的CML女性患者制定最佳治療方案。

[關鍵詞] 慢性粒細胞白血病;伊馬替尼;妊娠;母乳

[中圖分類號] R733.72 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] C ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0152-05

[Abstract] Patients with chronic myelogenous leukemia have completely changed their prognosis after treatment with tyrosine kinase inhibitors（TKIs）. Many patients of childbearing age have strong fertility needs. Due to TKIs pregnancy toxicity and withdrawal may lead to disease progression， there are still many challenges in this area. This article reported the pregnancy outcomes and disease outcomes of 11 female patients treated with imatinib （IM） for CML， in order to improve the clinical awareness of this type of patient pregnancy， and develop the best treatment plan for CML female patients with fertility needs.

[Key words] Chronic myelogenous leukemia; Imatinib; Pregnancy; Breast milk

酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的應用極大改善了慢性粒細胞白血?。–hronic myelogenous leukemia，CML）患者的預后。伴隨著顯著延長的生存期，CML患者開始對生活質量有更高要求，許多育齡期患者在社會、家庭、個人等多方面因素驅動下有強烈的生育需求。臨床上存在女性患者咨詢生育相關情況，焦點聚集在服用伊馬替尼（Imatinib，IM）治療后對妊娠的影響及妊娠期間停藥對疾病的影響。因此，本文回顧并總結我院及合作單位的11例CML女性患者在IM治療期間的妊娠結局及妊娠期間的疾病情況。

1 病例資料

11例患者服用IM后共妊娠11次，妊娠中位年齡為28歲，當時疾病處于主要分子學反應（MMR），或完全血液學反應（CHR）。從診斷為CML到妊娠的中位時間為28個月，妊娠前服用IM治療的中位時間為21個月。1例患者計劃妊娠，妊娠之前已停藥半年。10例患者意外妊娠，2例在確診妊娠之后立即停藥，早期暴露時間約3周;另2例持續(xù)服藥，整個孕期均處在IM暴露中;6例患者確診妊娠后選擇人工流產。5例患者成功分娩，中位孕期37周，4例剖宮產（2例因胎膜早破），1例順產。新生兒中2例男性，3例女性，均體健，中位體質量3.4 kg（2.78～3.48 kg），中位身高50 cm。有2例停藥患者進行母乳喂養(yǎng)，其余均人工喂養(yǎng)。隨訪至今，該5名兒童的中位年齡為3歲（6月～5歲），生長發(fā)育正常。見表1。

5例在服用IM治療期間順利妊娠的女性患者，CML初診時中位年齡23歲，1例處于加速期，4例處于慢性期。2例因孕檢發(fā)現白細胞顯著升高，進一步檢查確診CML，均選擇人工流產。初診時Sokal評分，高危1例，中危1例，低危1例，2例未知（NA）。使用IM治療3個月后2例獲得MMR，1例CHR;另2例分別在6個月和12個月獲得MMR。以上5例患者使用IM治療后12個月疾病均控制良好。見表2。

例1為計劃妊娠，體檢時發(fā)現血小板極高（1982×109/L），確診CML時處于加速期，BCR-ABLIS為130%，啟動IM治療，服藥3個月后BCR-ABLIS水平轉陰，且血小板恢復正常，持續(xù)服藥并保持分子學無法檢測（UMRD），30個月后停藥，停藥半年后成功受孕，確診妊娠時BCR-ABLIS水平陰性，孕2月（停藥8個月）測BCR-ABLIS水平為0.0068%，整個孕期保持在分子學反應4（MR4）（BCR-ABLIS水平波動在0.0068%～0.0110%），成功分娩后前4個月仍處于MR4（BCR-ABLIS水平波動在0.017%～0.049%），重新服用IM后BCR-ABLIS轉陰，連續(xù)監(jiān)測2年均陰性。見表2、3。

例2意外妊娠，確診CML 9個月后進入加速期（骨髓常規(guī)提示原始細胞占15%，外周血BCR-ABLIS 81%），開始服用IM，并在服藥6個月獲得MMR（BCR-ABLIS0.06%），18個月BCR-ABLIS水平轉陰?；疾?4個月時患者意外妊娠，當時測外周血融合基因陰性。孕3周停藥，孕11周（停藥8周）失去MMR（BCR-ABLIS 0.32%），整個孕期外周血融合基因進行性升高，BCR-ABLIS最高達64%（孕35周，即停藥32周）。分娩5 d后（停藥36周）重啟IM治療，重新服藥1個月后BCR-ABLIS降為28%，重新服藥4個月后獲得MMR（BCR-ABLIS 0.1%）。

例3意外妊娠，孕檢時發(fā)現白細胞升高，診斷為CML，人工流產后開始服用IM治療，服藥12個月獲得MR4（BCR-ABLIS0.0096%）。患病28個月時意外妊娠，當時疾病CHR。孕3周停藥，孕期保持CHR。產后持續(xù)MMR（BCR-ABLIS波動在0.012%～0.045%），產后5個月重新服用IM。

例4意外妊娠，孕檢時發(fā)現白細胞升高，后確診CML，BCR-ABLIS為94.4%，當時胎兒彩超未見器官畸形，孕19周人工流產。隨后開始服用IM治療，服藥3個月后獲得MR4（BCR-ABLIS 0.062%），服藥6個月后外周血融合基因轉陰。確診CML 25個月時意外妊娠，當時外周血融合基因陰性，建議停藥，患者擔心停藥導致疾病復發(fā)，充分告知服藥對妊娠存在的風險，患者選擇孕期持續(xù)服用IM（400 mg/d），孕期保持CHR，分娩后患者外周血、臍血中融合基因均保持陰性。

例5為意外妊娠，該患者因體檢時發(fā)現脾大，白細胞、血小板升高，進一步檢查診斷為CML慢性期，服用羥基脲治療，3個月獲CHR。患者不規(guī)則服藥，確診CML 55個月時外周血白細胞、血小板明顯升高，診斷為CML加速期，開始使用IM治療，服藥3個月獲得CHR。診斷為CML 58個月（服用IM 3個月）時意外妊娠，充分獲悉風險后，患者決定孕期持續(xù)服用IM（400 mg/d），保持CHR，產后仍處于CHR，目前維持MMR。

2 討論

CML在成人白血病中占15%，在正常人群中的發(fā)病率為1～2/10萬[1]。流行病學調查指出，我國CML患者男女比例1.78∶1，發(fā)病年齡20～40歲的患者占47.09%，小于20歲的患者占9.31%[2]。目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經成為治療CML的一線方案，這些育齡期患者在TKIs幫助下獲得長期生存的同時，受個人、家庭、社會等多方面影響，有強烈的生育需求，兒童和青少年時期發(fā)病的CML患者在成人以后也將有生育需求。懷孕、分娩對育齡期女性患者而言，是生活質量提升的重要標志之一，如何在控制母親CML的同時順利妊娠，是一個亟待解決的問題。

動物實驗表明，IM雖然對生育期的動物性腺沒有毒性，但是會導致其后代畸形。Schultheis等[3]報道，小鼠連續(xù)2個月口服150 mg/kg IM并不影響精子成熟或卵泡發(fā)育。但是在胎鼠器官形成期時，孕鼠口服100 mg/kg（相當于人類口服最大劑量800 mg/d的1.5倍）IM會影響頭顱、骨骼形成，從而致畸，增加胎鼠死亡率。當藥物劑量小于30 mg/kg則不發(fā)生上述現象，一旦藥物劑量大于45 mg/kg則會導致著床后的受精卵流產。

目前國內外也有一些針對CML患者使用IM治療期間妊娠及疾病控制情況的臨床觀察分析。2008年，Pye等[4]收集了180例妊娠期間服用IM的女性患者的資料：71%患者在妊娠初期服用IM，26%妊娠全程持續(xù)服藥;已知妊娠結局的有125例患者，50%（63例）生育了健康嬰兒，28%選擇流產，14.4%自然流產。其中有先天缺陷的新生兒或胎兒12例（9.6%），3例出現復雜畸形，剩余9例為單一系統的畸形：尿道下裂（2例），幽門狹窄（1例），骨骼發(fā)育異常（3例），腭裂（1例），臍疝（1例），AFP升高（1例）。但這些先天缺陷并不能全歸因于IM，因為一部分患者在妊娠期也同時服用華法林、羥基脲等致畸藥物。他們在此前曾報道過9例因妊娠中斷IM治療的患者，5例失去CHR，6例Ph染色體陽性細胞數呈增多趨勢，重新服藥后疾病得到控制[5]。此外，2014年Abruzzese等[6]報道167例女性患者在使用IM治療后妊娠，這些患者在胎兒器官發(fā)育階段仍服用IM，128例（77%）順利妊娠，24例（14%）自然流產，15例（9%）分娩的胎兒有先天缺陷。

國內也有一些小樣本研究，上海瑞金醫(yī)院Zhou等[7]觀察了18例使用IM治療CML的女性患者的妊娠結局。其中8例人工流產（1例胎兒宮內生長受限，該患者孕早期IM暴露6周），3例自然流產（1例流產前持續(xù)服用IM 8周），7例生育了8名健康嬰兒。成功妊娠的患者中，2例孕前停藥3個月，4例妊娠期間IM暴露1～4周不等，1例情況未知。1例患者停藥后BCR-ABL從0.05%升高至59%，在孕19周重啟IM治療，7個月后MMR;另5例妊娠期間基本維持緩解，妊娠結束時3例完全分子學反應（CMR），1例CHR，1例完全細胞遺傳學反應（CCyR）。北京大學人民醫(yī)院的Dou等[8]回顧了17例CML女性患者的妊娠情況。4例患者孕前停藥2～15周，13例孕早期暴露2～5周。除1例患者自然流產，16例均分娩健康嬰兒。這些患者在服用IM或尼洛替尼后均獲得MMR（6例MMR，2例MR4，9例MR4.5，即BCR-ABLIS≤0.0032%），17例患者中6例患者持續(xù)MMR，1例不詳，10例患者停藥后失去MMR，10例中8例失去MR2，2例0.1%≤BCR-ABL1IS≤1%，10例失去MMR的患者中有3例同時失去CHR。

在本研究報道的11例病例中，其中1例計劃妊娠，使用IM治療并維持UMRD 30個月后停藥，半年后妊娠，妊娠期間維持MMR。10例意外妊娠，2例確診妊娠時立即停藥（孕期IM暴露時間約3周），其中1例患者停藥后失去MMR，外周血BCR-ABL融合基因進行性升高，最高達64%，分娩半月后重啟IM治療，4個月達到MMR;另1例孕期CHR，產后2個月測外周血BCR-ABL提示MMR，產后5個月重新服藥。2例患者因疾病原因或擔心疾病復發(fā)，充分獲悉風險后，選擇繼續(xù)服藥，整個孕期始終暴露在IM中。6例患者選擇人工流產。選擇繼續(xù)妊娠的患者均分娩了健康新生兒。

根據目前已有的報道，使用IM治療后，50%～77% CML女性患者能分娩健康嬰兒，自然流產率約14%，分娩缺陷兒率約9%。暴露于IM會增加母親流產、胎兒畸形的風險。但是因妊娠期停藥會導致一部分患者疾病復發(fā)甚至進展。

一些學者提出，對于有強烈生育意愿的CML女性患者，在使用TKIs治療獲MR4.5至少2年后，可以考慮停藥并嘗試妊娠[9]。目前國際上多項大型停藥實驗指出，服用IM獲完全分子生物學反應2年后停藥，約40%患者可以長期維持無治療緩解[10-11]。48%～61%的患者在停藥4～9個月后失去MR4.5，再次使用IM治療依然有效。Dou等[8]提出若達到MR4或MR5并維持CCyR≥3.5年，就很可能在停用TKI后的妊娠過程中依然保持MMR。獲MR4.5至少2年后停藥并計劃妊娠，目前對有強烈生育需求的CML女性患者來說是可以嘗試的選擇。

但在實際情況中，有相當一部分CML女性患者在準備不充分的情況下意外妊娠。這些患者或疾病未妥善控制，或孕期有較長時間暴露在IM中。這時必需充分權衡患者的疾病狀態(tài)、胎兒健康、患者及家屬的意愿等多方面因素，經血液科、婦產科、兒科等多學科通力合作，再決定是否繼續(xù)妊娠及制訂適合的治療方案。若患者決定繼續(xù)妊娠，需要嚴密監(jiān)測胎兒生長發(fā)育狀況，及早發(fā)現畸形并終止妊娠，避免嚴重先天遺傳缺陷的新生兒出生，提高妊娠質量。在妊娠期間停藥，需要密切監(jiān)測血常規(guī)、外周血BCR-ABL融合基因。若持續(xù)CMR/MMR，可繼續(xù)停藥。一旦疾病進展，妊娠期間使用白細胞單采術或IFN-α治療較為安全[12]。但是白細胞單采術僅對高白細胞的病人有效，再者IFN-α對一部分患者療效不佳，都無法取代IM在CML治療中的地位。目前，有學者提出在孕后期或可使用IM[13-14]。一方面藥物對胎兒生長發(fā)育影響最大當屬孕早期，此時是胎兒器官形成的關鍵時期，目前報道的服用IM后難免流產或胎兒發(fā)生缺陷的案例，大多數因孕早期暴露于IM所致[4，15-16]。另一方面，孕后期血胎屏障已充分形成，可以部分阻止母血中的IM進入胎兒體內。Chelysheva等[14]檢測了10例在妊娠后期持續(xù)服用TKIs的女性患者分娩時母血、臍血、胎盤中的藥物濃度，結果顯示IM在胎兒和母體的濃度比為0.05～0.22，尼洛替尼的這一比值約0.50～0.58，這一提議還需要更多臨床觀察來驗證。雖然包括本研究的觀察在內，妊娠期間服用IM有一部分患者也可以分娩健康的嬰兒，但是考慮到一旦出現新生兒畸形對家庭造成的巨大負擔和痛苦，妊娠期間使用IM治療還需慎重。

此外，母乳中也能檢測到IM及其主要代謝產物（CGP74588）。不同文獻報道的母乳中IM濃度略有差異，大致波動在0.5～3.0 μg/mL[17]。母乳中的CGP74588濃度略高于IM。嬰兒每天最多進食1 L母乳，按照母乳中IM及其代謝產物濃度10 μg/mL來計算，嬰兒每天最多服用10 mgIM。這一數值遠遠低于治療兒童CML中所推薦的IM濃度（260～300 mg/m2）[18]。有一些案例報道了服用IM治療的CML兒童患者出現了骨骼發(fā)育障礙和內分泌紊亂[19，20]，但是持續(xù)暴露于低劑量IM對嬰兒生長發(fā)育的影響尚屬未知，目前不推薦服用IM的女性母乳喂養(yǎng)。

綜上所述，在TKIs的治療下，可以將CML當做一種慢性病來對待，CML患者在延長生存期的同時要求提高生活質量。以越來越多相關的臨床研究為依據，在醫(yī)生的幫助和指導下，在社會、家庭的共同協助下，能夠為有生育需求的患者制定個體化的方案，良好控制疾病并分娩健康嬰兒。

[參考文獻]

[1] Shanmuganathan N，Hiwase DK，Ross DM.Treatment of chronic myeloid leukemia：Assessing risk，monitoring response，and optimizing outcome[J].Leuk Lymphoma，2017， 58（12）：2799-2810.

[2] 王建祥，黃曉軍，吳德沛，等.中國15家醫(yī)院慢性粒細胞白血病發(fā)病狀況及目前診斷治療模式調查分析[J].中華血液學雜志，2009，30（11）：721-725.

[3] Schultheis B，Nijmeijer BA，Yin H，et al.Imatinib mesylate at therapeutic doses has no impact on folliculogenesis or spermatogenesis in a leukaemic mouse model[J].Leuk Res，2012，36（3）：271-274.

[4] Pye SM，Cortes J，Ault P，et al.The effects of imatinib on pregnancy outcome[J].Blood，2008，111（12）：5505-5508.

[5] Ault P，Kantarjian H，OBrien S，et al.Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib[J].J Clin Oncol，2006，24（7）：1204-1208.

[6] Abruzzese E，Trawinska MM，Perrotti AP，et al.Tyrosine kinase inhibitors and pregnancy[J].Mediterr J Hematol Infect Dis，2014，6（1）：e2014028.

[7] Zhou L，You JH，Wu W，et al.Pregnancies in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitor[J].Leuk Res，2013，37（10）：1216-1221.

[8] Dou X，Qin Y，Huang X，et al.Planned pregnancy in female patients with chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy[J].Oncologist，2019，24（11）：e1141-e1147.