鄢錕 陳玲玲

【摘要】 目的：探討呼出氣一氧化氮（FeNO）聯(lián)合肺功能指標(biāo)對咳嗽變異型哮喘（CVA）的診斷價值。方法：選取2017年1月-2019年12月于筆者所在醫(yī)院診斷為慢性咳嗽的患者96例，其中64例CVA患者設(shè)為試驗(yàn)組（CVA組），32例其他原因?qū)е碌穆钥人曰颊咴O(shè)為對照組（nCVA組）。比較兩組FeNO及肺功能指標(biāo)，并評價FeNO聯(lián)合肺功能指標(biāo)對CVA的診斷價值。結(jié)果：兩組FeNO、FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。FeNO與MEF25%呈負(fù)相關(guān)（r=-0.253，P=0.013），F(xiàn)eNO與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)（r=-0.280，P=0.006）。FeNO診斷CVA的ROC曲線下面積（AUC）為0.785，95%CI（0.693，0.877），敏感度84.4%，特異度71.9%;FeNO聯(lián)合FEV1/FVC診斷CVA的AUC為0.783，敏感度90.6%，特異度23.4%。小氣道功能指標(biāo)中，F(xiàn)eNO聯(lián)合MEF50%及MEF25%診斷CVA的AUC最高，AUC為0.811，敏感度71.9%，特異度81.2%。FeNO聯(lián)合MEF75%，MEF50%，MEF25%任意兩個指標(biāo)診斷CVA的AUC面積均高于單用FeNO，其中聯(lián)合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%診斷的CVA特異度高于單用FeNO。結(jié)論：FeNO聯(lián)合肺功能指標(biāo)可提高CVA診斷的準(zhǔn)確度，其中聯(lián)合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%可提高診斷的特異度，聯(lián)合FEV1/FVC可提高敏感度。

【關(guān)鍵詞】 呼出氣一氧化氮 咳嗽變異性哮喘 診斷

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.27.026 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2020）27-00-05

[Abstract] Objective： To investigate the diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide （FeNO） combined with lung function index in cough variant asthma（CVA）. Method： Ninty-six patients diagnosed with chronic cough in our hospital from January 2017 to December 2019 were selected. Among them， 64 patients with CVA were set as the experimental group （CVA group）， and 32 patients with chronic cough caused by other reasons were set as the control group （nCVA group）. FeNO and lung function index were compared between the two groups， and the diagnostic value of FeNO combined with lung function index for CVA was evaluated. Result： There were statistically significant differences in FeNO， FEV1/FVC， MEF50% and MEF25% between the two groups （P<0.05）. The FeNO was negatively correlated with MEF25% （r=-0.253， P=0.013）， while FeNO was negatively correlated with FEV1/FVC （r=-0.280， P=0.006）. The area under the ROC curve （AUC） of FeNO diagnosis of CVA was 0.785， 95%CI （0.693， 0.877）， the sensitivity of 84.4%， and the specificity of 71.9%. The AUC of FeNO combined with FEV1/FVC in the diagnosis of CVA was 0.783， the sensitivity of 90.6%， and the specificity of 23.4%. Among the index of small airway function， FeNO combined with MEF 50% and MEF 25% had the highest AUC in diagnosis of CVA， with the AUC of 0.811， the sensitivity of 71.9%， and the specificity of 81.2%. The AUC of CVA diagnosed by FeNO combined with MEF75%， MEF50% and MEF25% were all higher than that of FeNO alone. The specificity of CVA of combined MEF75% and MEF50%， MEF50% and MEF25% were higher than FeNO alone. Conclusion： FeNO combined with lung function index can improve the diagnostic accuracy of CVA， in which the combination of MEF75% and MEF50%， MEF50% and MEF25% can improve the diagnostic specificity， and the combination of FEV1/FVC can improve the sensitivity.

[Key words] Fractional exhaled nitric oxide Cough variant asthma Diagnose

First-authors address： Xiamen Haicang Hospital， Xiamen 361026， China

咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一種亞型，以咳嗽為主要表現(xiàn)，其診斷主要依靠肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)及支氣管舒張試驗(yàn)，部分患者可能出現(xiàn)假陽性或假陰性，單次肺功能難以短時間確診，故需要探索更多的標(biāo)記物用于診斷，呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是一種來源于氣道上皮細(xì)胞，能反應(yīng)氣道炎癥的物質(zhì)，F(xiàn)eNO在CVA中的診斷價值值得探討，但2018GINA表明，單一用FeNO診斷哮喘并不可靠[1]，故聯(lián)合其他指標(biāo)診斷成為目前研究的趨勢及熱點(diǎn)。有研究表明，CVA患者存在肺功能下降[2]。另有研究表明，CVA患者存在小氣道功能異常[3]，CVA的發(fā)生發(fā)展過程與小氣道功能下降有密切關(guān)系，故本文探索FeNO聯(lián)合肺功能指標(biāo)對CVA的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年12月就診筆者所在醫(yī)院的慢性咳嗽患者96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽超過8周，胸部影像學(xué)無異常，3 d內(nèi)未予藥物治療，包括吸入及口服糖皮質(zhì)激素，支氣管舒張劑，口服抗過敏藥物，1個月內(nèi)無發(fā)熱，無咽痛等急性上呼吸道感染病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診肺間質(zhì)纖維化，肺結(jié)核，典型支氣管哮喘，先天性心臟病，胸廓畸形等疾病。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。根據(jù)文獻(xiàn)[4]2015中華醫(yī)學(xué)會慢性咳嗽診治指南的標(biāo)準(zhǔn)，將診斷為CVA的64例患者設(shè)為試驗(yàn)組（CVA組），其他原因?qū)е碌穆钥人缘?2例患者設(shè)為對照組（nCVA組）。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

1.2.1 FeNO檢測方法 采用FeNO測定儀NIXO（Aerocrine，Stockholm，Sweden）檢測，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作?；颊呦葘⒎蝺?nèi)氣體盡量呼出后將口唇包緊過濾器用力吸氣約5 s后，再囑患者結(jié)合視屏動畫平穩(wěn)的將肺內(nèi)氣體呼出后讀取數(shù)值。

1.2.2 肺功能檢測 采用康訊PowerCube肺功能儀，嚴(yán)格依據(jù)操作流程行肺功能及支氣管舒張試驗(yàn)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組FeNO及肺功能。肺功能包括：第1秒用力呼吸量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1），用力肺活量（forced vital capcacity，F(xiàn)VC），第1秒用力呼氣量占預(yù)計值百分比（FEV1%pre），用力肺活量占預(yù)計值的百分比（FVC%pre），1秒率（forced expiratory volume in one second/Forced vital capcacity，F(xiàn)EV1/FVC），呼氣峰流速（peak expiratory flow，PEF），呼氣峰流速占預(yù)計值百分比（PEF%pre），75%肺活量時最大呼氣流速（maximal expiratory flow after 75% of the FVC has not been exhaled，MEF75%），50%肺活量時最大呼氣流速（maximal expiratory flow after 50% of the FVC has not been exhaled，MEF50%），25%肺活量時最大呼氣流速（maximal expiratory flow after 25% of the FVC has not been exhaled，MEF25%）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）、四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。描述診斷效能：采用受試者工作曲線及曲線下面積，P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能及FeNO比較

兩組FeNO、FEV1/FVC、MEF50%、MEF25%比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;兩組其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 FeNO與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

FeNO與MEF25%呈負(fù)相關(guān)（r=-0.253，P=0.013），F(xiàn)eNO與FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)（r=-0.280，P=0.006），F(xiàn)eNO與FEV1，F(xiàn)VC、FEV1%pre、FVC%pre、PEF、PEF%pre、MEF75%、MEF50%無顯著相關(guān)性（P>0.05）。

2.3 肺功能指標(biāo)對CVA的診斷價值

采用受試者工作曲線（ROC）評價FEV1/FVC、MEF75%、MEF50%、MEF25%對CVA的診斷價值。FEV1/FVC、MEF75%、

MEF50%、MEF25%對CVA的診斷AUC分別為：0.505，95%CI（0.382，0.629）;0.531，95%CI（0.409，0.653）;0.531，95%CI（0.410，0.651）;0.552，95%CI（0.429，0.675）;見圖1、2、3、4。

2.4 FeNO及FeNO聯(lián)合肺功能對CVA的診斷價值比較

FeNO聯(lián)合FEV1/FVC診斷CVA的ROC曲線下面積（AUC）為0.783，95%CI（0.712，0.890），敏感度90.6%，特異度23.4%，見圖5。FeNO聯(lián)合MEF75%及MEF50%診斷CVA的AUC為0.797，95%CI（0.712，0.888），敏感度84.4%，特異度78.8%，見圖6。FeNO聯(lián)合MEF75%及MEF25%診斷CVA的AUC為0.806，95%CI（0.707，0.885），敏感度84.4%，特異度68.8%，見圖7。FeNO聯(lián)合MEF50%及ME25%診斷CVA的AUC為0.811，95%CI（0.713，0.889），敏感度71.9%，特異度81.2%，見圖8。FeNO診斷CVA的AUC為0.785，95%CI（0.693，0.877），敏感度84.4%，特異度71.9%，見圖9。FeNO聯(lián)合FEV1/FVC診斷CVA敏感度高于單用FeNO，特異度低于單用FeNO，AUC低于單用FeNO。FeNO聯(lián)合MEF75%，MEF50%，MEF25%任意兩個指標(biāo)診斷CVA的AUC面積均高于單用FeNO，其中聯(lián)合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%診斷的CVA特異度高于單用FeNO，見表3。

3 討論

和典型哮喘相同，CVA的病理生理特點(diǎn)包括慢性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑。有研究證實(shí)，F(xiàn)eNO與氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥有關(guān)，可用于哮喘的診斷及評估[5-6]。Neelamegan等[7]發(fā)現(xiàn)FeNO可用于評估哮喘的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的使用。Malerba等[8]采用FeNO及肺功能指標(biāo)診斷氣道高反應(yīng)性，提示慢性氣道炎癥與氣道高反應(yīng)性有關(guān)。Bao等[9]的研究也證實(shí)了FeNO與小氣道功能可以作為預(yù)測成人慢性咳嗽患者是否存在氣道高反應(yīng)性的指標(biāo)?？梢姡現(xiàn)eNO與CVA病理生理特點(diǎn)有密切關(guān)系。

CVA診斷主要依靠肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管舒張試驗(yàn)、支氣管舒張劑的治療反應(yīng)。其中支氣管激發(fā)試驗(yàn)存在誘發(fā)急性發(fā)作的風(fēng)險，部分患者診斷試驗(yàn)耗費(fèi)時間長，F(xiàn)eNO作為一種無創(chuàng)且可重復(fù)性好的檢測手段已用于CVA的輔助診斷及評估，但單獨(dú)使用FeNO診斷CVA并不可靠[1]，因此需要聯(lián)合其他標(biāo)記物共同診斷，提高診斷效能。

有研究表明哮喘的氣道重塑、氣道慢性炎癥，存在于大氣道及小氣道，在疾病早期可發(fā)生小氣道功能異常[10]。有大量研究報道了CVA與小氣道的關(guān)系。喬廉潔等[11]發(fā)現(xiàn)，哮喘患者氣道反應(yīng)性越高，小氣道功能指標(biāo)異常的發(fā)生率越高，提示小氣道功能也與哮喘氣道高反應(yīng)性有密切關(guān)系。陳樹煜等[12]研究顯示，CVA患者M(jìn)EF75%、MEF50%、MEF25%肺活量時最大呼氣流速均低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CVA患者與典型哮喘患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示CVA存在小氣道功能異常，并推測CVA及典型哮喘是哮喘的不同階段。付偉等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者小氣道功能障礙特點(diǎn)與哮喘緩解期相仿，若患者小氣道功能障礙進(jìn)一步進(jìn)展則可能發(fā)生哮喘急性發(fā)作。張金花等[14]的研究提示，典型哮喘、CVA、健康成人的小氣道功能比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。本研究提示CVA組與nCVA組FeNO比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明CVA存在氣道慢性炎癥，尤其是嗜酸性細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。CVA組中MEF50%、MEF25%低于nCVA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），CVA患者小氣道功能下降，與文獻(xiàn)[13-14]研究一致，F(xiàn)eNO與MMEF25%呈負(fù)相關(guān)，推測小氣道功能異常與氣道炎癥有關(guān)。

有臨床證據(jù)表明，F(xiàn)eNO能夠協(xié)助診斷哮喘及CVA。Song等[15]的meta分析提示，F(xiàn)eNO可作為慢性咳嗽患者中CVA及EB的預(yù)測因子，已有聯(lián)合肺功能診斷的研究用于提高診斷CVA敏感性及特異性。Liu等[16]研究報道了FeNO聯(lián)合強(qiáng)迫振蕩肺功能指標(biāo)可提高對哮喘小氣道功能異常診斷的敏感性及特異性。本研究結(jié)果提示采用肺功能檢測小氣道功能對CVA的早期診斷具有臨床意義，本研究顯示，單獨(dú)用小氣道功能指標(biāo)及FEV1/FVC肺功能指標(biāo)診斷CVA診斷效能并不高，診斷準(zhǔn)確率均較低，F(xiàn)eNO聯(lián)合MEF75%及MEF50%，MEF50%及MEF25%可增加CVA診斷的特異性，與[17-18]的研究結(jié)果一致，不同的是：本試驗(yàn)與小氣道功能指標(biāo)聯(lián)合后可提高診斷的AUC，提高的是特異度，降低了誤診率。本研究探索了FeNO與FEV1/FVC的關(guān)系，相關(guān)性分析提示：兩者呈負(fù)相關(guān)，推測氣流受限與氣道炎癥有關(guān)，F(xiàn)eNO與FEV1/FVC聯(lián)合診斷CVA可提高敏感度，降低漏診率，但特異度較低，診斷AUC低于FeNO，原因推測是CVA患者早期氣流受限程度輕。本研究提示FeNO聯(lián)合MEF50%及MEF25%診斷CVA的曲線下面積最高，提示診斷的準(zhǔn)確率高，推測原因是小氣道功能異常出現(xiàn)于CVA早期，提示聯(lián)合小氣道功能可早期診斷CVA。

FeNO值會受過敏性鼻炎、急性蕁麻疹的過敏性疾病影響，故本研究未納入該患者。但在患過敏性鼻炎的慢性咳嗽患者中，F(xiàn)eNO聯(lián)合小氣道功能指標(biāo)仍可用于診斷CVA[19]。

另外，Zhu等[20]發(fā)現(xiàn)FeNO聯(lián)合MEF也能夠提高兒童患者CVA的診斷敏感度及特異度。說明FeNO聯(lián)合小氣道功能診斷CVA能夠廣泛用于兒童與成人，值得臨床推廣應(yīng)用。

缺點(diǎn)與不足：本研究未檢測患者的過敏指標(biāo)，包括血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞，未納入過敏性鼻炎患者，可能存在一定選擇偏倚。本研究為回顧性研究，單中心研究，樣本量較小，將需要更多的大樣本，多中心研究為FeNO的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention （GINA） 2018.2019-3-16.http：//www.ginasthma.org.

[2]齊曼·肖合來提，趙海玲.咳嗽變異性哮喘診斷中應(yīng)用肺功能檢測的臨床意義分析[J/OL].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6（35）：157.

[3] Yuan H，Liu X，Li L，et al.Clinical and pulmonary function changes in cough variant asthma with small airway disease[J].Allergy Asthma Clin Immunol，2019，15（1）：1-10.

[4]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.咳嗽的診斷與治療指南（2015）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（5）：323-354.

[5]劉敏，許西琳，劉冬，等.呼出氣一氧化氮和外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分率對支氣管哮喘診斷和病情評估價值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2017，31（8）：769-771.

[6]金芬華，杜俊華，戴元榮，等.支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮與肺功能、誘導(dǎo)痰及外周血嗜酸性粒細(xì)胞比例等指標(biāo)的相關(guān)性分析及其臨床意義[J].浙江醫(yī)學(xué)，2016，38（17）：1401-1404，1409.

[7] Neelamegan R，Saka V，Tamilarasu K，et al.Clinical Utility of Fractional exhaled Nitric Oxide （FeNO） as a Biomarker to Predict Severity of Disease and Response to Inhaled Corticosteroid （ICS） in Asthma Patients[J].J Clin Diagn Res，2016，10（12）：FC01-FC06.

[8] Malerba M，Radaeli A，Olivini A，et al.Association of FEF25%-75% Impairment with Bronchial Hyperresponsiveness and Airway Inflammation in Subjects with Asthma-Like Symptoms[J].Respiration，2016，91（3）：206-214.

[9] Bao W，Zhang X，Lv C，et al.The Value of Fractional Exhaled Nitric Oxide and Forced Mid-Expiratory Flow as Predictive Markers of Bronchial Hyperresponsiveness in Adults with Chronic Cough[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2018，6（4）：1313-1320.

[10] Hamid Q.Pathogenesis of Small Airways in Asthma[J].Respiration，2012，84（1）：4-11.

[11]喬廉潔，薄建萍.哮喘患者小氣道功能與氣道高反應(yīng)性的關(guān)系探討[J].臨床肺科雜志，2019，24（9）：1622-1626.

[12]陳樹煜，方澤葵，方思，等.典型哮喘與咳嗽變異性哮喘的小氣道功能差異分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)報，2017，37（3）：330-336.

[13]付偉，陳乾華.哮喘與咳嗽變異性哮喘患者小氣道功能障礙特點(diǎn)[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2018，24（6）：136-138.

[14]張金花，周怡，李曉利.小氣道功能變化在咳嗽變異性哮喘診斷中的意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2012，14（8）：41-42.

[15] Song W J，Kim H J，Shim J S，et al.Diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide measurement in predicting cough-variant asthma and eosinophilic bronchitis in adults with chronic cough：Asystematic review and meta-analysis[J].J Allergy Clin Immunol，2017，140（3）：701-709.

[16] Liu L，Liu W，Liu C，et al.Study on small airway function in asthmatics with fractional exhaled nitric oxide and impulse oscillometry[J].Clin Respir J，2018，12（2）：483-490.

[17] Chen L C，Zeng G S，Wu L L，et al.Diagnostic value of FeNO and MMEF for predicting cough variant asthma in chronic cough patients with or without allergic rhinitis[published online ahead of print，2019 Dec 10][J].J Asthma，2019：1-8.

[18] Chen F J，Huang X Y，Lin G P，et al.Validity of fractional exhaled nitric oxide and small airway function indices in diagnosis of cough-variant asthma[J].J Asthma，2018，55（7）：750-755.

[19] Liu X，Wang X，Yao X，et al.Value of Exhaled Nitric Oxide and FEF25-75 in Identifying Factors Associated with Chronic Cough in Allergic Rhinitis[J].Allergy Asthma Immunol Res，2019，11（6）：830-845.

[20] Zhu H，Zhang R，Hao C，et al.Fractional Exhaled Nitric Oxide （FeNO） Combined with Pulmonary Function Parameters Shows Increased Sensitivity and Specificity for the Diagnosis of Cough Variant Asthma in Children[J].Med Sci Monit，2019，25：3832-3838.

（收稿日期：2020-07-22） （本文編輯：桑茹南）