李銳成，林 芳，劉昕陽，范艷妮，張惠中，董 軻

（1） 空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院唐都醫(yī)院檢驗科；2） 信息科，陜西西安 710038）

臨床中，胸腔積液（pleural effusion，PE） 是肺部疾病的常見并發(fā)癥，但以肺腺癌（malignant pleural effusion associated with lung adenocarcinoma，AD-MPE） 和結核性胸腔積液（tuberculous pleural effusion，TPE） 最為常見和最難區(qū)分。

鐵蛋白常用于腫瘤的治療監(jiān)測和預后評估，由于其低特異性很少用于腫瘤的鑒定和診斷。此外，到目前為止，尚未有關于將胸腔積液-血清鐵蛋白的比值（ratio of pleural effusion-serum ferritin，RFRT） 和梯度（gradient of pleural effusion-serum ferritin，GFRT） 用于區(qū)分AD-MPE 患者和TPE 患者的研究。該研究通過檢測血清鐵蛋白（ferritin in serum，SFRT） 和胸腔積液鐵蛋白（ferritin in pleural effusion，PFRT）水平，計算出RFRT（SFRT/PFRT） 和GFRT（PFRT -SFRT），對此四項指標進行AD-MPE 和TPE 兩組間比較分析，探索單一或多項指標聯合檢測的診斷性能，為二者疾病的鑒別診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017 年09 月 至2018 年12 月就診于唐都醫(yī)院診斷明確的99 例AD-MPE（男50 例，女49 例，年齡37～88 歲，平均（65.09±11.51） 歲和77 例TPE（男44 例，女33 例，年齡38～90歲，平均（61.77±13.31） 歲，為研究對象，兩組在性別和年齡方面均無統(tǒng)計學差異（P=0.767，0.708）。納入標準為：所有患者均為初診，臨床資料完備，未經過抗腫瘤和抗結核治療，皆通過組織病理學、細胞學或實驗診斷學確診。排除標準為：入院前有手術及放化療史，標本不合格，有嚴重心肝腎功能不全。該研究通過了空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準（TDLL-20170924）。

1.2 試劑和儀器

鐵蛋白檢測采用電化學發(fā)光法，儀器為德國羅氏E-601 型電化學發(fā)光自動分析儀，試劑由德國羅氏廠家提供。

1.3 統(tǒng)計學處理

資料采用SPSS 軟件分析。SFRT 和RFRT 的數據經對數值轉換后服從正態(tài)分布，以表示，兩組間的比較采用獨立樣本t 檢驗。FRT 和GFRT 數據以M（P25，P75） 表示，兩組間的比較采用Mann-Whitney U 檢驗。繪制ROC 曲線比較四項單項指標和聯合診斷的診斷性能。Youden 指數（YI）最大值時確定最佳截斷值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四項指標在兩組中的結果比較

SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 的結果比較如表1 所示，AD-MPE 組與TPE 組四項指標的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。SFRT 和RFRT 均值分別為2.20 vs 2.48 和0.87 vs 0.50。PFRT 和GFRT 的中位數分別為1488.00 vs 931.70 和1162.90 vs 627.43。AD-MPE 組PFRT、GFRT 和RFRT 水平顯著高于TPE 組（P均＜0.01），而TPE 組SFRT 水平顯著高于AD-MPE 組（P＜0.01），見圖1。

2.2 四項指標在兩組中的診斷性能比較

為了進一步明確SFRT、PFRT、GFRT 和RFRT 在鑒別AD-MPE 和TPE 中的鑒別診斷價值，采用ROC 曲線分析確定四種指標診斷AD-MPE 的效能和最佳界值（表2，圖2）。四項指標中，GFRT 特異性最高（90.90%），而RFRT 的敏感性、特異性、YI 和AUC 均明顯高于其它三項指標，有最高診斷性能。

2.3 四項指標在兩組中的聯合診斷

用ROC 曲線分別對四項指標的不同組合在診斷AD-MPE中的效能進行分析：（1）GFRT+RFRT 的敏感性最高（83.12%）；（2）SFRT、PFRT 和GFRT 三者聯合檢測的診斷性能大大提高（敏感性和特異性均大于70%，YI 大于0.5，AUC 大于0.7）；（3） 四種指標同時聯合后所得到的診斷性能雖有很大提高，仍低于RFRT，見表3、圖2。

表1 四項指標在AD-MPE 和TPE 中的結果比較[/M(P25,P75)]Tab.1 Levels of each mark in AD-MPE and TPE[/M(P25,P75)]

圖1 SFRT、PFRT、GFRT 及RFRT 在兩組中的結果比較Fig.1 Comparison of the levels of four single indicators in two group

表2 四項指標在兩組中的鑒別診斷性能Tab.2 The diagnostic performance of four indicators in distinguishing AD-MPE and TPE

表3 四項指標聯合診斷在兩組中的鑒別診斷性能Tab.3 The AUC of four indexes for predicting TPE and AD-MPE in jointly detection

圖2 四項指標單項和聯合鑒別診斷AD-MPE 和TPE 的ROC 曲線Fig.2 The ROC curves of single and joint detection for distinguishing AD-MPE and TPE

3 討論

PE 的病因學診斷在臨床實踐中一直是個挑戰(zhàn)，特別是在區(qū)分AD-MPE 和TPE 方面，因為涉及的治療和預后有很大的不同[1]。考慮到無創(chuàng)、經濟、簡便的特點，生化免疫檢測是臨床初步鑒定胸腔積液性質的最常用方法[2]。作為體內儲存鐵的可溶性組織蛋白，SFRT 常用于貧血的診斷和惡性腫瘤的治療監(jiān)測和預后評估，SFRT 水平升高是晚期NSCLC 患者生存不良的獨立預后因素[3-5]。Lee[6]研究發(fā)現SFRT 與血紅蛋白之比是非小細胞肺癌進展的潛在因素，與生存時間直接相關，可作為獨立預后指標。最近的研究表明，血清鐵蛋白是一種多功能蛋白，除了其在鐵存儲中的作用外，還具有抗氧化，抗炎和抗癌作用。SFRT 水平升高與病理性免疫抑制，增殖和血管生成有關[7-8]。一些研究人員認為，鐵蛋白是一種急性時相反應蛋白，而肺癌和結核病本身可以引起嚴重的炎癥，因此在兩種疾病中它都會升高[9-11]。這可能是在本項研究中SFRT在兩組之間表現出較一般的診斷性能的原因。

關于AD-MPE 和TPE 鑒別診斷中涉及SFRT的文獻也有報道[12]，但涉及到PFRT、GFRT 和RFRT 的文獻卻鮮有報道。肺腺癌細胞和腫瘤相關的巨噬細胞將大量的鐵蛋白分泌到血液和PE 中，而SFRT 很容易被肝臟通過血液循環(huán)降解[13]。然而，PFRT 由于分子量大，極難被降解，導致其水平比血清高得多[14]。在本研究中，77 例TPE 患者中，只有兩例患者的PFRT 水平低于SFRT，其余75 例TPE 患者和99 例AD-MPE 患者的PFRT 水平均高于SFRT，證實了上述觀點。AD-MPE 組與TPE 組的SFRT、PFRT、GFRT、RFRT 差異均有顯著性意義（P均＜0.01）。AD-MPE 組PFRT、GFRT 和RFRT 顯著高于TPE 組（P均＜0.01），而SFRT 則相反。TPE 是一種炎癥反應，結核分枝桿菌及其代謝產物侵入胸腔，導致大量蛋白質、炎性細胞、纖維素等物質產生[15]。炎癥也是腫瘤微環(huán)境中的一個關鍵因素，越來越多的炎癥和腫瘤分子機制表明，肺腺癌的炎性微環(huán)境導致腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移和腫瘤免疫逃逸[16-17]。也就是說，雖然AD-MPE 和TPE 都有炎癥反應，但導致鐵蛋白升高的機制可能不同。

通過ROC 曲線分析，在SFRT、PFRT、GFRT和RFRT 單項檢測對AD-MPE 和TPE 的診斷性能中，GFRT 在最佳臨界值為436.05 μg/L 時有最高特異性（90.90%），而RFRT 最佳臨界值為0.62時，其敏感性、特異性、YI 和AUC 均明顯高于其它三項指標，有最高診斷性能。提示GFRT 和RFRT 可作為鑒別AD-MPE 和TPE 的良好指標。而在四項指標聯合檢測共生成的11 種聯合模式中，聯合檢測較單獨檢測顯著提高了診斷性能，GFRT+RFRT 模式的敏感性最高（83.12%），PFRT+RFRT 和PFRT+GFRT+RFRT 模式的特異性最高（82.83%），但SFRT+PFRT+GFRT+RFRT 模式沒有達到預期的最佳診斷效果。因此，單項RFRT 檢測的診斷性能不僅優(yōu)于其它三項指標，同時也優(yōu)于11 個聯合模式中的任一模式，在鑒別AD-MPE 和TPE 方面具有較好的診斷價值。此外，在結合GFRT 的高特異性的情況下，RFRT 與GFRT 聯合應用可顯著提高AD-MPE 和TPE 的鑒別診斷性能。

綜上所述，RFRT 雖然是鑒別診斷AD-MPE 和TPE 的良好指標，但也需要結合其他指標，尤其是GFRT，可以顯著提高診斷準確性，降低誤診率。由于肺炎導致的胸腔積液在臨床中也占有一定比例，但因樣本量較少未被納入本次研究中。因結核為特異性炎癥，區(qū)別于一般性感染，炎癥性質引起的偏倚必然存在，后期筆者將增加肺炎性胸腔積液樣本量，進一步探討鐵蛋白在胸腔積液鑒別中的臨床應用價值。