石玲 王志 左宏波

[摘要]目的 比較阿帕替尼與依托泊苷治療復(fù)發(fā)難治小細(xì)胞肺癌（SCLC）的臨床效果。方法 選取2016年1月～2018年1月九江市第一人民醫(yī)院收治腫瘤科的98例復(fù)發(fā)難治SCLC患者作為研究對象，采用計(jì)算機(jī)將其隨機(jī)分為阿帕替尼組（52例）與依托泊苷組（46例）。阿帕替尼組患者口服阿帕替尼500 mg/d，依托泊苷組患者口服依托泊苷膠囊175 mg/d，共10 d，每21天為1個(gè)療程。按照RECISIT 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，包括客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）;檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）水平變化;對患者進(jìn)行隨訪，計(jì)算中位無進(jìn)展生存期及中位總生存期;對治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果 阿帕替尼組患者的ORR、DCR均高于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者的NSE、ProGRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NSE、ProGRP水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。阿帕替尼組患者的中位總生存期、中位無進(jìn)展生存期（5.2、4.2個(gè)月）長于依托泊苷組（3.9、3.0個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。阿帕替尼組患者的乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及心臟毒性發(fā)生率均低于依托泊苷組，高血壓、蛋白尿發(fā)生率均高于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的手足綜合征發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治SCLC的效果優(yōu)于依托泊苷，可作為復(fù)發(fā)難治SCLC靶向治療的新選擇。

[關(guān)鍵詞]小細(xì)胞肺癌;阿帕替尼;依托泊苷

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（a）-0009-05

[Abstract] Objective To compare the clinical effect of Apatinib and Etoposide in the treatment of relapsed and refractory small cell lung cancer （SCLC）. Methods Ninety-eight patients with relapsed and refractory SCLC addmited to the Department of Oncology in Jiujiang No.1 People′s Hospital from January 2016 to January 2018 were selected as research objects and randomly divided into Apatinib group （52 cases） and Etoposide group （46 cases） by computer. Patients in the Apatinib group received Apatinib 500 mg/d orally， and patients in the Etoposide group received Etoposide Capsules 175 mg/d orally for 10 days， with a course of treatment every 21 days. According to RECISIT 1.1 standard， the efficacy was evaluated， including objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）. Serum levels of neuron-specific enolase （NSE） and gastrin-releasing peptide precursor （ProGRP） were detected. The patients were followed up to calculate median progression-free survival and median overall survival. The occurrence of adverse reactions during treatment was assessed. Results The ORR and DCR of the Apatinib group were higher than those of the Etoposide group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of NSE and ProGRP between the two groups （P>0.05）. The NSE and ProGRP levels of the two groups after treatment were lower than those before treatment， and those in the Apatinib group were lower than those in the Etoposide group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The median overall survival and median progression-free survival （5.2， 4.2 months） of patients in the Apatinib group were longer than those in the Etoposide group （3.9， 3.0 months）， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidences rates of fatigue， bone marrow suppression， gastrointestinal reactions， liver and kidney damage， and cardiotoxicity in the Apatinib group were lower than those in the Etoposide group， and the incidence rates of hypertension and proteinuria were higher than those in the Etoposide group， with statistical significances （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of hand-foot syndrome between the two groups （P>0.05）. Conclusion Apatinib is more effective in the treatment of relapsed and refractory SCLC， and can be used as a new choice for targeted therapy for relapsed and refractory SCLC.

[Key words] Small cell lung cancer; Apatinib; Etoposide

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一種生長快、易轉(zhuǎn)移的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，倍增時(shí)間短，病情進(jìn)展迅速。初期對放化療敏感，療效尚可，但二、三線治療后易出現(xiàn)耐藥及復(fù)發(fā)[1]。患者后續(xù)治療常常面臨無藥可醫(yī)的狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)80%的SCLC表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），并對SCLC進(jìn)行了大量抗血管生成藥的研究，如CALGB30306試驗(yàn)為一項(xiàng)貝伐珠單抗對廣泛期SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，顯示了良好療效，患者無進(jìn)展生存期明顯延長[2-5]。雖然抗血管生成藥物較多，如索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布、凡的他尼等，但尚沒有研究發(fā)現(xiàn)在SCLC中發(fā)揮療效[6-8]。阿帕替尼為VEGF-2抑制劑，高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)一步阻斷下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤新血管生成。研究顯示，SCLC患者血液中的VEGF水平顯著高于正常人[9]。阿帕替尼可通過控制SCLC血管生成從而控制腫瘤?；诖死碚摶A(chǔ)，本研究探討阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治SCLC的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2018年1月九江市第一人民醫(yī)院腫瘤科收治的98例經(jīng)支氣管鏡檢查、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢等方法病理確診的復(fù)發(fā)難治SCLC患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確，影像學(xué)有可測量病灶者;②均為二、三線藥物化療失敗且病情進(jìn)展的SCLC患者;③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月者;④體能狀態(tài)（ECOG）評分<2分者;⑤年齡18～75歲者;⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、腦、肝、腎功能不全及不可控制高血壓者;②合并其他惡性腫瘤患者;③有精神病不能配合者;④消化道潰瘍、穿孔、腸梗阻患者;⑤有藥物過敏患者。采用計(jì)算機(jī)將其隨機(jī)分為阿帕替尼組（52例）及依托泊苷組（46例）。兩組患者的性別、年齡、ECOG評分、接受放療情況、轉(zhuǎn)移部位、接受化療情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)九江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2治療方法

阿帕替尼組患者給予甲磺酸阿帕替尼（艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：19050908，規(guī)格：250 mg/片）500 mg/d，餐后30 min口服，口服至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，每4周進(jìn)行1次療效評價(jià)，如患者耐受且未見腫瘤進(jìn)展則繼續(xù)口服。

依托泊苷組患者給予依托泊苷膠囊（威克，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：070502，規(guī)格：50 mg/粒）175 mg/d，共10 d，口服，每21天為1個(gè)療程。

兩組患者均口服藥物直到疾病進(jìn)展或無法耐受不良反應(yīng)而停藥，若出現(xiàn)Ⅲ級以上不良反應(yīng)，酌情暫停用藥或調(diào)整用藥劑量。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）檢測? 首次化療前1周內(nèi)，第2次化療結(jié)束后21 d，采靜脈血5 ml（不含抗凝劑），離心10 min后放入-20℃冰箱保存。采用美國Molecular De-vice公司SPECTA MAX190型酶標(biāo)儀、雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法，嚴(yán)格按照說明書檢測波長在450 nm處各孔的光密度（D）值。

1.3.2療效及不良反應(yīng)? 阿帕替尼組每4周，依托泊苷組每2個(gè)療程復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，參照實(shí)體瘤RECISIT 1.1療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。CR：全部病灶消失，所有目標(biāo)結(jié)節(jié)縮小至正常大?。ǘ梯S≤10 mm）;PR：所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%;SD：靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR，增加的程度沒有達(dá)到PD水平，介于兩者之間。以直徑之和的最小值為參考;PD：以所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。按照美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國NIC-生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和信息技術(shù)中心（CBITT）通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CT-CAE）4.0版標(biāo)準(zhǔn)對治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，分為1～5級。

1.3.3隨訪? 所有患者治療后均有專人隨訪，采用來院復(fù)查、電話、微信或QQ交流等方式進(jìn)行隨訪，隨訪至患者疾病進(jìn)展或病死，末次隨訪時(shí)間為2019年1月31日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析或采用中位數(shù)表示行非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法對無進(jìn)展生存期及總生存期進(jìn)行計(jì)算，比較采用log-rank檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期療效的比較

阿帕替尼組患者的ORR、DCR均高于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患者治療前后血清NSE、ProGRP水平的比較

兩組患者治療前的NSE、ProGRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的NSE、ProGRP水平均低于治療前，且阿帕替尼組低于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.3兩組患者生存期的比較

阿帕替尼組和依托泊苷組分別有2例及3例因失訪、死亡等原因終止試驗(yàn)。阿帕替尼組隨訪時(shí)間為3.6～12.6個(gè)月，依托泊苷組隨訪時(shí)間為3.8～8.9個(gè)月。阿帕替尼組患者的中位總生存期為5.2個(gè)月，長于依托泊苷組的3.9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.75， 95%CI：0.58～0.92，P=0.000）。阿帕替尼組患者的中位無進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，長于依托泊苷組的3.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.70，95%CI：0.60～0.94，P=0.000）。

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的手足綜合征發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;阿帕替尼組患者的乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及心臟毒性發(fā)生率均低于依托泊苷組，高血壓、蛋白尿發(fā)生率均高于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。阿帕替尼組中有1例患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，反復(fù)便血，通過將阿帕替尼使用劑量500 mg/d減量至250 mg/d，患者不良反應(yīng)明顯減輕，其余骨髓抑制均為Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，患者耐受性良好。

3討論

SCLC是侵襲性最強(qiáng)的肺亞型，占肺癌的15%，多年來SCLC治療進(jìn)展甚微。最重要的一個(gè)原因是經(jīng)過一、二線治療進(jìn)展后出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致后續(xù)缺乏有效的藥物治療。因此急需新研究探索新的藥物進(jìn)行有效的后續(xù)治療。

研究顯示，VEGF在SCLC中廣泛表達(dá)，通過RNAi抑制腫瘤內(nèi)VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和增殖，以對SCLC在機(jī)體的內(nèi)生長及轉(zhuǎn)移進(jìn)行控制[9]。VEGF及其家族成員作為重要的細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)腫瘤形成中起到重要作用，可促進(jìn)腫瘤新血管生成及促進(jìn)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移[10]。Lucchi等[11]研究顯示，SCLC患者腫瘤轉(zhuǎn)移與血管生成有關(guān)，VEGF高表達(dá)的患者，其生存期較低表達(dá)者明顯縮短，提示抗血管生成藥對SCLC療效顯著。隨著SCLC基因遺傳突變及生理病理機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，已研制出血管生成抑制劑、蛋白酶體抑制劑、凋亡通路抑制劑等，其中血管生成抑制劑顯示出了良好的抗腫瘤效果。

阿帕替尼是新一代VEGF受體2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性抑制VEGFR-2激酶活性，并對VEGF結(jié)合后信號傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，從而較好地抑制腫瘤血管的生成。在第16屆世界肺癌大會（WCLC）中，Hong等[12]對阿帕替尼在二線或三線化療失敗后廣泛期SCLC單中心回顧性研究進(jìn)行報(bào)道，該研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼中位無進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月，療效評價(jià)中PR為18.2%，SD為63.6%，DCR為81.8%，表明阿帕替尼治療多線治療后耐藥SCLC取得了較好的DCR及療效。毒副反應(yīng)主要為口腔黏膜炎（9.1%）、乏力（9.1%）、高血壓（27.3%），患者耐受良好。曲范杰等[13]對阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療廣泛期SCLC進(jìn)行了1例病案報(bào)道，該患者治療1個(gè)月后療效達(dá)到了PR，腫瘤病灶明顯縮小，癥狀得到迅速改善。李芳芳等[14]報(bào)道了阿帕替尼對多重治療后SCLC患者的挽救治療，該患者獲得了PR，無進(jìn)展生存期為5個(gè)月，不良反應(yīng)為手足綜合征、聲音嘶啞、2級高血壓。Yan等[15]的一項(xiàng)單中心回顧性研究是關(guān)于廣泛期SCLC的維持治療，研究共納入23例患者，經(jīng)阿帕替尼維持治療后，患者中位總生存期為12.5個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.1個(gè)月，患者的生存期得到明顯延長，并且該研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與總生存期存在明顯相關(guān)性，其最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、2級高血壓、乏力、惡心、蛋白尿。以上研究均表明阿帕替尼在SCLC中能得到確切的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼組的ORR高于依托泊苷組，DCR亦高于依托泊苷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示阿帕替尼在治療效果方面較依托泊苷組有優(yōu)勢，療效顯著。NSE作為一種神經(jīng)酶分泌的標(biāo)志物，對SCLC的診斷有較高的特異度及靈敏度[16];而ProGRP為SCLC療效監(jiān)測及預(yù)后評估理想的循環(huán)標(biāo)志物[17-18]。經(jīng)治療后，NSE、ProGRP的變化可間接反映治療效果及疾病進(jìn)程情況[19]。本研究中，阿帕替尼組患者治療后的血清NSE、ProGRP下降趨勢較依托泊苷組明顯（P<0.05），阿帕替尼可有效降低復(fù)發(fā)難治SCLC患者腫瘤負(fù)荷，這與影像學(xué)檢查結(jié)果吻合，提示阿帕替尼治療復(fù)發(fā)難治SCLC的效果良好。本研究還對98例患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪2年多，阿帕替尼組及依托泊苷組分別有2例及3例失訪，失訪原因多為失聯(lián)及非腫瘤原因死亡，結(jié)果顯示，阿帕替尼組患者的中位總生存期為5.2個(gè)月，長于依托泊苷組的3.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，長于依托泊苷組的3.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Yan等[15]研究的中位總生存期較本研究延長，考慮與本研究納入患者腦轉(zhuǎn)移偏多有關(guān)。復(fù)發(fā)難治SCLC總體生存期偏短，而本研究中阿帕替尼組中位總生存期及中位無進(jìn)展生存期分別延長了1.3、1.2個(gè)月，生存期得到延長。藥物安全性方面，阿帕替尼的主要不良反應(yīng)為手足綜合征、乏力、口腔黏膜炎、高血壓、蛋白尿、骨髓抑制，其中有1例老年患者因血小板低下出現(xiàn)反復(fù)便血，通過對阿帕替尼使用劑量500 mg/d減量至250 mg/d，不良反應(yīng)逐步減輕，患者尚耐受。但劑量降低后患者的治療效果則相應(yīng)的降低，該患者減量后2個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但總體藥物耐受性良好。與依托泊苷組比較，阿帕替尼組患者乏力、口腔黏膜炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害及心臟毒性發(fā)生率均偏低，但患者高血壓、蛋白尿發(fā)生率較依托泊苷組高（P<0.05）。故使用阿帕替尼過程中定期檢測血壓及尿液，控制不良反應(yīng)。

綜上所述，阿帕替尼在治療復(fù)發(fā)難治SCLC中顯示出確切的效果，能延長患者的無進(jìn)展生存期及總生存期，毒副反應(yīng)耐受，整體效應(yīng)及不良反應(yīng)均較依托泊苷組優(yōu)。本研究為復(fù)發(fā)難治SCLC患者的后續(xù)治療提供新的藥物臨床數(shù)據(jù)，為SCLC提供靶向治療的可能。鑒于研究納入患者例數(shù)有限，阿帕替尼在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移SCLC治療的研究還需在更大人群、更深入的臨床研究中進(jìn)一步論證。

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（收稿日期：2019-05-15）