李星,張保朝,趙偉,牛犇
(南陽市中心醫(yī)院,河南南陽473000)
帶狀皰疹(Herpes zoster,HZ)由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染導(dǎo)致,臨床表現(xiàn)為條帶狀分布的、不超過機(jī)體中線的成簇樣丘疹及透明樣水皰,部分患者在治療后可伴有明顯的后遺神經(jīng)痛[1]。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(PHN)常常發(fā)生在中老年患者,持續(xù)性慢性疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。盡管早期足量的抗病毒藥物治療是降低PHN發(fā)生風(fēng)險的有效措施,但臨床上仍可見部分患者發(fā)生PHN[3-4]。既往研究發(fā)現(xiàn),HZ患者血清白細(xì)胞介素(IL)-1β 水平顯著升高[5-6],且 IL-1β 可通過多種機(jī)制參與疼痛的發(fā)生[7]。目前關(guān)于IL-1β在預(yù)測老年HZ患者發(fā)生PHN的臨床報道較少,本研究通過回顧性收集我院神經(jīng)內(nèi)科和皮膚科老年HZ患者的臨床資料,探討急性期老年HZ患者血清IL-1β水平在預(yù)測發(fā)生PHN風(fēng)險的臨床效能,現(xiàn)主要內(nèi)容報道如下。
1.1 研究對象 回顧性納入2017年1月—2019年1月在本院神經(jīng)內(nèi)科和皮膚科確診的212例老年HZ患者作為研究對象,其中發(fā)生HZ-PHN患者共42例,設(shè)為HZ-PHN組,其余170例設(shè)為HZ組。HZ-PHN診斷采用美國神經(jīng)病協(xié)會(The American Academy of Neurology)制定的標(biāo)準(zhǔn)[8],具體為局部皮疹消退后但疼痛持續(xù)至少3個月以上,包括麻木、痛覺過敏、感覺異常及瘙癢等,患者均通過門診復(fù)診或電話隨訪。所有老年HZ患者抗病毒藥物均給予伐昔洛韋片(成都倍特藥業(yè)有限公司),劑量按照0.3 g/次,2 次/d,連用 10 d。HZ 患者納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床診斷明確,具體參考中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會HZ專家共識工作組編寫的“帶狀皰疹中國專家共識”[9];②患者年齡≥50周歲且均為急性起?。ú〕蹋? d);③在院期間抗病毒藥物治療療程足量;④未合并其他慢性疼痛性疾病如偏頭痛、腰椎間盤突出癥、骨折恢復(fù)期等;⑤未合并先天性或繼發(fā)性免疫力低下的患者如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、腫瘤、糖尿病等。另選取本院35例健康者作為對照組。HZ-PHN組中男20例,女22例,平均年齡(60.22±7.51)歲;HZ組中男 81例,女 89例,平均年齡(56.56±4.21)歲;對照組中男 19例,女 16例,平均年齡(58.07±8.34)歲。所有研究對象均知情同意且簽署知情同意協(xié)議書。
1.2 研究方法 于清晨空腹抽取所有研究對象外周靜脈血3 mL于抗凝管中,在常溫下離心收集上層血清置于-80℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)法檢測3組研究對象血清IL-1β的表達(dá)水平。所有操作步驟按照ELISA試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行,ELISA試劑盒購自碧云天生物試劑有限公司(批號:201900578)。急性期HZ患者的性別、年齡、病程(發(fā)病到入院開始治療時間)、發(fā)病部位、發(fā)病疼痛程度、帶狀皰疹分型及是否合并小劑量糖皮質(zhì)激素治療等臨床資料均通過病歷系統(tǒng)獲得。疼痛程度評分采用視覺模擬評分(VAS)對患者進(jìn)行評分,VAS分值為0~10分,分?jǐn)?shù)越高,說明疼痛越明顯。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布,以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,2組間比較采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗;多組間比較采用方差分析;血清IL-1β水平與VAS評分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析,Logistic回歸分析確定急性期老年HZ患者發(fā)生PHN的危險因素,采用受試者操作特征(ROC)曲線探討急性期老年HZ患者血清IL-1β水平在預(yù)測患者發(fā)生PHN的臨床效能,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 3患者血清IL-1β水平的比較 HZ-PHN組患者血清 IL-1β 水平為(25.69±5.75)pg/mL,顯著高于 HZ 組(16.36±4.09)pg/mL 和對照組(9.63±2.65)pg/mL,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=12.112,P=0.000;t=15.152,P=0.000);HZ組患者血清IL-1β水平顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.330,P=0.000)。Pearson相關(guān)分析顯示,212例老年HZ患者血清IL-1β水平與VAS評分呈現(xiàn)正相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)為r=0.598,P=0.000。
2.2 HZ-PHN組和HZ組患者臨床資料的比較單因素分析結(jié)果顯示,年齡、VAS評分、病程、HZ分型、是否合并小劑量糖皮質(zhì)激素治療和IL-1β水平在2組間有統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。
2.3 老年HZ患者發(fā)生PHN的Logistic分析 將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析,多因素分析結(jié)果顯示,HZ分型(OR=10.444)、VAS評分(OR=6.501)和 IL-1β(OR=4.369)是老年 HZ 患者發(fā)生PHN的危險因素。見表2。
2.4 IL-1β預(yù)測老年HZ患者發(fā)生PHZ的ROC曲線 ROC曲線顯示,IL-1β預(yù)測老年HZ患者發(fā)生PHN 的曲線下面積為 0.859(95%CI:0.789~0.930,P<0.05),當(dāng) IL-1β 的截斷值為 23.25 pg/mL,此時敏感度為91.43%,特異度為88.37%,Youden指數(shù)為0.798。見圖1。
表1 HZ-PHN組和HZ組患者一般臨床資料的比較 例
表2 老年HZ患者發(fā)生PHN的危險因素分析
圖1 IL-1β預(yù)測老年HZ患者發(fā)生PHN的ROC曲線
HZ是神經(jīng)內(nèi)科和皮膚科常見的病毒感染性疾病,HZ-PHN發(fā)病機(jī)制尚不明確。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為,是否早期足量抗病毒藥物治療對HZ發(fā)生PHN起到重要影響,同時PHN和患者的年齡及免疫力水平等有一定關(guān)系,當(dāng)患者年齡超過60歲后,PHN發(fā)生率高達(dá)40%左右[10];但最近研究發(fā)現(xiàn),PHN屬于一種慢性炎癥性疾病,IL-1可能參與這一過程[11]。根據(jù)生物學(xué)功能將IL-1分為IL-1α和IL-1β 2大類,通常情況下,IL-1α主要存在機(jī)體尿液及汗液中,血液中IL-1α水平很低;而當(dāng)機(jī)體遭受病毒性感染時,血清中IL-1β水平迅速升高[12-13]。多項研究證實,IL-1β能通過多種途徑參與PHN的發(fā)病機(jī)制。Nunomura等[14]發(fā)現(xiàn),IL-1β能夠募集中性粒細(xì)胞的聚集并上調(diào)痛性物質(zhì)前列腺素的產(chǎn)生來引起疼痛過敏,當(dāng)給予IL-1β阻斷劑后能顯著降低機(jī)體的疼痛反應(yīng)。另一方面,IL-1β也能促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生來誘發(fā)痛覺過敏反應(yīng)[15],而神經(jīng)生長因子在疼痛的發(fā)生發(fā)展中起到?jīng)Q定性作用[16]。Liang等[17]發(fā)現(xiàn),IL-1β可直接作用于痛覺感受器使得傳入神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位并直接介導(dǎo)痛覺過敏,而當(dāng)阻斷IL-1β后可產(chǎn)生抗炎和鎮(zhèn)痛效果。因此,IL-1β可能在HZ-PHN的發(fā)生中起到一定作用。
本研究納入全部經(jīng)過足量使用抗病毒藥物治療的HZ患者,通過門診或電話隨訪后發(fā)現(xiàn)仍存在部分患者發(fā)生PHN,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),發(fā)生PHN的HZ患者急性期血清IL-1β水平顯著低于未發(fā)生PHN的患者,本研究與既往學(xué)者認(rèn)為HZ-PHN患者血清IL-1β水平較低這一結(jié)論基本一致[18]。同時采用Pearson相關(guān)分析結(jié)果也發(fā)現(xiàn)IL-1β水平與痛覺VAS評分呈顯著正相關(guān)性,說明IL-1β在一定程度上可反應(yīng)機(jī)體痛覺水平,這也進(jìn)一步證實IL-1β可能參與了HZ-PHN的發(fā)生。李彤彤等[3]認(rèn)為,HZPHN與年齡、急性期VAS評分、皰疹位置、性別及皰疹分型等均有一定關(guān)系,但筆者通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),僅僅HZ分型、VAS評分和IL-1β均是老年HZ患者發(fā)生PHN的危險因素,可能與筆者的樣本量較少有一定關(guān)系。
HZ-PHN與多種因素有關(guān),但是目前尚無一個客觀的血清學(xué)標(biāo)志物來預(yù)測PHN的發(fā)生,本研究發(fā)現(xiàn)HZ-PHN患者血清IL-1β水平顯著降低,因此,血清IL-1β是否可以作為預(yù)測HZ發(fā)生PHN的一項指標(biāo)呢?筆者通過采用ROC曲線實驗發(fā)現(xiàn),當(dāng)血清IL-1β的截斷值為23.25 pg/mL,此時診斷敏感度和特異度分別為91.43%和88.37%,說明血清IL-1β在預(yù)測HZ發(fā)生PHN的臨床效能顯著,值得在臨床進(jìn)一步推廣使用。
綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)HZPHN與IL-1β顯著相關(guān),但是仍需要更大樣本量的隊列研究來驗證筆者的結(jié)論,同時未來針對IL-1β制成的單克隆抗體用來治療HZ-PHN也值得進(jìn)一步去探討。