楊浩,陳濤,2

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000； 2.成都市第二人民醫(yī)院皮膚科，成都 610017)

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura,HSP)，亦稱免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A血管炎，是主要由IgA沉積于血管壁引起的血管炎，主要累及細小血管和毛細血管，特征為非血小板減少的皮膚可觸性紫癜，常伴單關節(jié)腫脹疼痛、關節(jié)炎、腹脹腹痛、血尿、蛋白尿等。目前HSP的病因及發(fā)病機制尚不清楚，可能與感染、食物、精神、藥物、免疫復合物沉積、補體激活等因素有關[1-3]。有學者發(fā)現(xiàn)，基因在HSP的發(fā)病機制中起關鍵作用，包括人類白細胞抗原Ⅱ等位基因、人類白細胞抗原-DRB1等位基因等[4-5]。國內(nèi)外的研究仍傾向于HSP是由IgA介導的多種炎癥細胞、炎癥介質(zhì)、細胞因子、黏附分子及氧化應激等參與的免疫反應性疾病，包括白細胞介素-8、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子-α、CXC趨化因子配體10、CXC趨化因子配體11等[6-8]。本病好發(fā)于4～7歲的學齡前兒童，秋冬季相對高發(fā)，男性多于女性，年發(fā)病率為0.003%～0.026%，病程常有自限性，但易復發(fā)，累及多系統(tǒng)，部分患者出現(xiàn)嚴重的腎功能不全，甚至終末期腎病等[9-10]。成人發(fā)病率低于兒童，為0.000 1%～0.001 8%，但腎損害等并發(fā)癥較兒童更為嚴重[10-11]。HSP及其并發(fā)癥對患者的身心造成較大影響，因此早期診治對改善患者的癥狀及預后非常關鍵。目前國內(nèi)外關于HSP的診療指南陳舊且混亂，分類標準對兒童患者更為適用，不適用于成人，且缺乏統(tǒng)一、規(guī)范且完善的HSP診療指南?，F(xiàn)對HSP的診療進展予以綜述，希望為該病的診治提供幫助。

1 分 型

臨床上常將HSP分為單純型、胃腸型、關節(jié)型、腎型、混合型等，其中HSP腎型(Henoch-Sch?nlein purpura nephritis，HSPN)又可細分為以下7種類型：①孤立性血尿型；②孤立性蛋白尿型；③血尿和蛋白尿型；④急性腎炎型；⑤腎病綜合征型；⑥急進性腎炎型；⑦慢性腎炎型[12]。本分型雖多由兒童相關指南及建議提出，但成人HSP與兒童HSP在發(fā)病機制上無較大差異，成人亦適用。

2 診 斷

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1皮膚表現(xiàn) 皮膚紫癜是HSP最常見的癥狀(3/4以上患者的首發(fā)癥狀)，多為對稱分布于重力或壓力依賴區(qū)的紫癜(瘀點、瘀斑)，成人及青少年多發(fā)生于下肢，也可泛發(fā)于全身，嚴重者可出現(xiàn)水泡、糜爛、潰瘍，幼兒常見臀部受累，因其他原因不能行走的患者則常見于面部、軀干和上肢[13-15]。

2.1.2胃腸道癥狀 胃腸道癥狀可見于大部分患者，發(fā)生率為50%～75%[14]。癥狀輕者有惡心嘔吐、腹脹腹痛等表現(xiàn)，癥狀重者可發(fā)生腸缺血壞死、腸套疊、腸梗阻、腸穿孔、消化道大出血等。有文獻報道，約56%的HSP患者大便常規(guī)潛血陽性，但消化道大出血極少見[16]。HSP累及胃腸道時，胃腸鏡下可觀察到胃腸道黏膜彌漫性充血、水腫，以及多發(fā)或散在的紅斑、糜爛、出血、潰瘍等；腹部彩色多普勒超聲可見腸壁水腫、增厚，甚至腸腔狹窄等，其分布呈節(jié)段性，可單發(fā)，亦可多發(fā)[17]。腹部CT檢查可見小腸、結(jié)腸等部位出現(xiàn)腸管壁節(jié)段性水腫、增厚，以及盆腔積液，積液多為少量[18]。

2.1.3關節(jié)炎/關節(jié)痛 大部分HSP患者出現(xiàn)關節(jié)痛或關節(jié)炎，關節(jié)受累發(fā)生率約為80%[14]。關節(jié)痛、關節(jié)周圍腫脹以單個關節(jié)為主，主要累及下肢的踝關節(jié)、膝關節(jié)[14-15]。關節(jié)炎常為一過性或游走性，通常累及下肢大關節(jié)，較少累及上肢[19]，且關節(jié)炎不會造成慢性損傷或后遺癥。

2.1.4腎損害 HSPN是HSP最嚴重的并發(fā)癥之一。國內(nèi)報道，30%～80%的HSP患者并發(fā)HSPN，并可導致11%～38%的患者后期出現(xiàn)慢性腎衰竭[20]。HSPN在成年人中的發(fā)病率較兒童高，其最常見的臨床表現(xiàn)為血尿，伴或不伴紅細胞管型以及輕度蛋白尿或無蛋白尿，少數(shù)嚴重者可進展為腎功能不全，甚至終末期腎病等[10,21]。有報道認為，以非腎損害為首發(fā)癥狀的HSP患者，當其他癥狀出現(xiàn)一段時間后(多為3個月內(nèi))，會出現(xiàn)HSPN相關表現(xiàn)，HSPN是該病發(fā)生發(fā)展過程中不可避免和逆轉(zhuǎn)的，HSP患者預后的關鍵與腎臟受損的嚴重程度密切相關，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對HSPN患者的預后有重要影響[22]。

2.1.5其他少見損害 據(jù)報道，2%～38%的男性患兒陰囊受累，包括睪丸或陰囊疼痛、壓痛、腫脹等[23]；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)頭暈頭痛、癲癇、顱內(nèi)出血、中樞神經(jīng)功能障礙、高血壓腦病等[24]；其他損害還包括肺出血、肺泡出血及間質(zhì)性肺炎、肌肉內(nèi)出血、結(jié)膜下出血、心肌炎等[25-26]。

2.2常用分類標準及共識 美國風濕病學會1990版HSP分類診斷標準：①初發(fā)病時年齡<20歲；②可觸及性紫癜，紫癜非血小板減少引起；③缺血性腸絞痛，彌漫性腹痛，餐后加重，腸道缺血或胃腸道出血黑糞、血便，便潛血試驗陽性；④病理活組織檢查顯示血管壁有粒細胞浸潤[27]。符合以上標準2條及以上者即可診斷。這個分類標準通過比較HSP患者與其他類型血管炎患者的臨床表現(xiàn)，制訂了HSP與其他類型血管炎的鑒別標準。凡是符合上述任何2項或2項以上標準即可與其他形式的血管炎區(qū)分開，其敏感性及特異性均較高。此標準更適用于兒童患者，成人可借鑒。

歐洲抗風濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風濕病學會2006版兒童血管炎分類標準中必要條件為可觸性皮疹。其他條件：①彌漫性腹痛；②任何部位活組織檢查示IgA沉積；③關節(jié)炎/關節(jié)痛；④腎損害，血尿和(或)蛋白尿[28]。符合必要條件+任何一條其他條件即可診斷。這是一個為常見兒童血管炎(包括HSP、川崎病、兒童結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、大動脈炎)制訂的具體且實用的分類標準，共識將兒童血管炎按血管大小進行分類，小血管疾病進一步細分為“肉芽腫性”和“非肉芽腫性”。通過廣泛的病例收集、比較，提出了針對兒童HSP、兒童結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫病、大動脈炎具有高敏感性、特異性的有效分類標準。本標準更適用于兒童患者。

2010年我國衛(wèi)生部也推出HSP等6種疾病的相關診療指南，但指南中并未明確列出具體的診斷標準，主要根據(jù)兒童患者典型臨床癥狀做出診斷，其弊端在于當出現(xiàn)其他少見癥狀時診斷較為困難，適用性差[15]。

2012年教堂山國際共識會議[29](2012 revised international Chapel Hill Consensus conference nomenclature of vasculitides，CHCC2012)改進了CHCC1994的命名法，適當?shù)馗牧嗣Q和定義，并增加未列入CHCC1994的血管炎的重要類別，將HSP改稱為IgA血管炎，進一步肯定了IgA免疫復合物的異常沉積在HSP的病理生理過程中所起的主要作用。會議共識認為，IgA血管炎可以表現(xiàn)為單器官性血管炎，如單一的皮膚型IgA血管炎、胃腸型IgA血管炎、IgA腎病(HSPN)等，但隨著病情發(fā)展可進展為全身性IgA血管炎[29]。IgA血管炎的典型組織學表現(xiàn)為白細胞破裂性血管炎改變，直接免疫熒光檢查可見皮損及其周圍皮膚真皮層的細小血管和毛細血管管壁中有IgA、C3以及纖維素沉積[29]。IgA腎病組織病理學檢查示IgA免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū)[29]。綜上，當HSP癥狀不典型或診斷困難時可以從病理學角度考慮。

2012年，中華醫(yī)學會兒科分會免疫學組也推出了兒童HSP循證診治相關建議[14]。此建議基于大量文獻研究，并參照英國牛津循證醫(yī)學的證據(jù)分級與推薦意見強度，診斷標準參照歐洲抗風濕病聯(lián)盟和歐洲兒科風濕病學會2006版兒童血管炎分類標準[28]，具有良好的臨床適應性，成人患者可借鑒。

目前HSP的指南及共識過于陳舊，不夠完善，多適用于兒童患者，不適用于成人。對于典型HSP的診斷，兒童患者應結(jié)合臨床表現(xiàn)，對照相關分類診斷標準、共識等明確，成人患者可借鑒，必要時行組織病理學檢查明確。不典型HSP的診斷，除對照相關分類診斷標準及共識外，更應強調(diào)組織病理學檢查的重要性。

3 治 療

以下相關指南及文獻推薦用藥成人和兒童均適合，但劑量多針對兒童患者，成人患者推薦鮮有劑量提及，相關藥物在成人患者中的用量應結(jié)合藥品說明書及兒童相關推薦綜合考慮。

3.1一般治療 急性期時應適當臥床休息，盡可能找出可疑的變應原并脫離接觸，停用可疑食物或藥物；有感染時，予以有效的抗感染治療。胃腸道癥狀較輕時，應調(diào)控飲食，進食流質(zhì)少渣食物，如出現(xiàn)劇烈嘔吐或腹痛、消化道出血等嚴重消化道癥狀時，應禁食，予以腸外營養(yǎng)支持[14-15,30]。注意電解質(zhì)平衡及維生素的補充。

3.2單純型 HSP患者僅有皮膚癥狀時，可酌情應用抗組胺藥、維生素C、鈣劑等進行對癥治療[14-15]。維生素C和鈣劑通過增加毛細血管壁的致密性，降低毛細血管通透性和脆性，提高微血管的抵抗力；維生素E能抑制HSP患者發(fā)病過程中自由基的產(chǎn)生，穩(wěn)定細胞膜，從而減輕炎癥，減少紫癜的發(fā)生。若使用維生素C和鈣劑病情無明顯好轉(zhuǎn)，可使用M受體阻斷劑治療。M受體阻斷劑可能通過減少生物活性物質(zhì)的釋放，降低抗原抗體復合物的形成等發(fā)揮作用。推薦用藥：山莨菪堿，未成年人(<18歲)0.3～0.5 mg/(kg·d)，成人(>18歲)0.5～1 mg/(kg·d)，每日1次，靜脈滴注達阿托品化，癥狀改善后換為口服用藥，5～10 mg/次，每日3次，用藥1～2個月[31]。

3.3胃腸型 患者癥狀輕微時，可聯(lián)合解痙藥物、胃黏膜保護劑等改善相關癥狀[31]。西咪替丁為經(jīng)典的抗組胺藥物，能競爭性拮抗組胺，調(diào)節(jié)免疫力，并提高血液中T淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率；其還能直接作用于肥大細胞，抑制相關炎癥因子的分泌，緩解過敏癥狀。此外，西咪替丁還可通過與抑制性T細胞的H2受體結(jié)合抑制由組胺或胃泌素刺激引起的胃酸分泌，減輕腹型HSP患者的腹痛癥狀[14-15]。國內(nèi)指南推薦：未成年患者，前1～2周，西咪替丁20～40 mg/(kg·d)，分2次靜脈滴注，其后改為口服15～20 mg/(kg·d)，分3次服用，繼續(xù)用藥1～2周；當單純使用抗組胺藥、質(zhì)子泵抑制劑、胃腸道解痙劑、胃黏膜保護劑等治療效果不佳，或出現(xiàn)胃腸道癥狀進一步加重時，如胃腸道出血或嚴重的腹部痙攣性疼痛，應及時應用糖皮質(zhì)激素，其對于緩解腹痛，控制消化道出血有顯著作用，且對預防其他胃腸道相關并發(fā)癥也有一定的作用[14,32-34]。推薦：未成年患者，氫化可的松5～7 mg/(kg·d)，靜脈滴注；或潑尼松1～2 mg/(kg·d)，最大劑量不超過60 mg，分2～3次口服，持續(xù)用藥2周后逐漸減量至停用。使用大劑量丙種球蛋白沖擊治療胃腸型HSP，可明顯縮短各種癥狀緩解時間，提高臨床效果，進一步改善病情[14,35]。

3.4關節(jié)型 當累及關節(jié)引起關節(jié)疼痛及腫脹時，可予以非甾體抗炎藥對癥治療。效果不佳時，予以糖皮質(zhì)激素治療可明顯緩解患者關節(jié)不適癥狀，關節(jié)腫脹、疼痛一般短時間內(nèi)即可消退(多在24 h內(nèi))[14,32,34]。推薦用法用量同胃腸型。

3.5HSPN HSPN是HSP最為嚴重的并發(fā)癥，其與HSP的病程及遠期預后密切相關，因各型HSPN的癥狀及病理不同，因此應制訂個體化的治療方案。

3.5.1輕型HSPN 輕型HSPN包括孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿和蛋白尿型。孤立性血尿癥狀輕微時無需特殊治療，加強隨訪觀察即可；血尿嚴重者，完善相關活組織檢查，明確病理診斷后進行對癥治療。輕度蛋白尿時，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和(或)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可以減少蛋白在腎小球的濾過，從而減輕蛋白尿，延緩腎小球硬化，其機制可能與擴張腎小球動脈、降低球內(nèi)壓、改善腎小球濾過膜通透性有關。兒童24 h尿蛋白定量>0.5～1 g/(d·1.73 m2)時，推薦應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療，成人患者可借鑒。推薦：氯沙坦總劑量為25～50 mg/d，卡托普利總劑量為12.5～25 mg/d，分2次口服；福辛普利，5 mg(體重<30 kg)或10 mg(體重>30 kg)，每日1次，口服[21,36]。單純高蛋白尿時可加用激素治療[14-15]。Delbet等[37]的研究納入 4個兒科腎病中心的92例2級HSPN患兒，研究終點為蛋白尿緩解(定義為蛋白尿<200 mg/L)，其中47%的患者僅口服類固醇治療，37%的患者在靜脈滴注甲潑尼龍后口服類固醇治療，16%的患者不接受類固醇治療。研究顯示，使用激素治療的患者蛋白尿緩解更快[37]。激素聯(lián)合免疫抑制劑沖擊治療較單用激素治療效果更佳，并能顯著降低機體尿蛋白的水平[38]。目前研究認為，類固醇可以改善HSPN癥狀，但并不能降低HSPN的發(fā)生率和嚴重程度[14,32,34]。

3.5.2重型HSPN 重型HSPN包括急性腎炎型、腎病綜合征型、急進性腎炎型、慢性腎炎型。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑被廣泛用于重型HSPN的治療。對于嚴重腎功能損害的高蛋白尿患者，盡早應用激素和(或)免疫抑制劑治療可明顯改善其癥狀[14,32-33,39]，甚至可通過改善腎小球硬化和腎小管間質(zhì)損害，對預后產(chǎn)生積極影響[40]。經(jīng)典方案為激素+環(huán)磷酰胺治療，推薦：潑尼松1～2 mg/(kg·d)，分2～3次口服，4周后開始減量，同時環(huán)磷酰胺8～12 mg/(kg·d)靜脈滴注，連用2 d，然后間隔2周為1個療程，共6～8個療程，環(huán)磷酰胺累積量≤150 mg/kg，若效果欠佳，環(huán)磷酰胺可更改為其他免疫抑制劑，如環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、FK506等，部分患者可獲得較好效果[14,41-42]。急進性腎炎因病情進展快且嚴重，可每日或隔日使用1次甲潑尼龍沖擊治療，每次10～30 mg/kg(總劑量<1 g)，3次為1個療程，其后改為潑尼松口服治療，并逐漸減量。

3.6其他系統(tǒng)損害 HSP還累可及神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，但概率極低，出現(xiàn)相關并發(fā)癥后應及時處理。

3.7其他治療

3.7.1抗凝治療 由于HSP急性期往往合并高凝狀態(tài)，多種凝血因子的水平異常。研究顯示，抗凝治療可改善腎臟血供，減輕腎損害[43]。對于HSPN患者可加用抗凝藥物治療，臨床常用阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)、肝素等。推薦：未成年人，阿司匹林3～5 mg/(kg·d)，每日1次；雙嘧達莫3～5 mg/(kg·d)，分2～3次口服；肝素為0.5～1 mg/kg，第1日3次，次日2次，以后每日1次，連續(xù)7 d；或肝素鈉120～150 U/(kg·d)+10%葡萄糖液靜脈滴注，每日1次，連續(xù)5 d；或使用肝素鈣10 U/kg皮下注射，連續(xù)7 d[14-15]。

3.7.2免疫球蛋白 對于糖皮質(zhì)激素治療不佳或病情嚴重的HSP患者可給予免疫球蛋白治療[14-15,35]。推薦：未成年人，免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，靜脈滴注，連用 3～5 d，必要時2～4周重復使用1次。丙種球蛋白沖擊治療可較快緩解癥狀、提高治療有效率、降低臨床復發(fā)率[35]。

3.7.3中醫(yī)藥治療 雷公藤多苷、甘草酸苷及芍藥苷制劑具有糖皮質(zhì)激素類似的作用，但無糖皮質(zhì)激素相關的不良反應，在HSP治療過程中不僅可以起到抗炎和免疫抑制的作用，還可通過改善腎小球血管壁的通透性，減少蛋白濾過，從而起到減輕甚至消除尿蛋白和紅細胞的作用，并減輕腎組織損傷[44-45]。另外，復方丹參、銀杏達莫等藥物也可改善患兒的高凝狀態(tài)[46-47]。有學者研究比較了中西醫(yī)結(jié)合治療與單一西醫(yī)治療HSP的效果，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療HSP的療效明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[30,48]。

3.7.4其他治療方法 也有學者采用血漿置換、血液灌流、間歇白細胞去除法、扁桃體切除術等方法以及孟魯司特、胸腺肽、生物制劑、氨苯砜等藥物治療HSP的報道[49-51]，如利妥昔單抗治療HSP有效[49]；血液灌流是治療伴有胃腸道病變的嚴重HSP安全有效的方法之一，尤其是對于伴有胃腸道并發(fā)癥、腎臟受累風險高、急性期糖皮質(zhì)激素使用受限的患者，血液灌流治療無明顯并發(fā)癥[50]；扁桃體切除術對甲潑尼龍沖擊治療后HSPN復發(fā)有預防作用[51]。

4 結(jié) 語

HSP的病因及發(fā)病機制復雜，多系統(tǒng)受累造成嚴重并發(fā)癥，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要。HSP的診療指南過于陳舊，國內(nèi)外缺乏完善、規(guī)范的診療共識，治療上病情輕者多以對癥治療為主，病情重者多采用激素、免疫抑制劑等個體化治療以改善癥狀；而人免疫球蛋白、生物治療、血漿置換、中醫(yī)藥等應用較少，有待進一步行大樣本臨床對照研究以確定其療效。目前的藥物及治療手段無充足的循證醫(yī)學證據(jù)證明其可改善患者的遠期預后。今后應對HSP的發(fā)病機制進行深入研究，并探索針對HSP更為有效的綜合診療方案，以改善患者預后，提高生活質(zhì)量。