王 靜, 趙雅琴, 李 成, 周朝昀, 唐小偉, 朱 慶

(揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬五臺山醫(yī)院，江蘇 揚州，225003)

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神疾病，其特征是精神異常、認(rèn)知功能障礙和衰退等[1]。目前研究[2-3]認(rèn)為精神分裂癥的病因有遺傳因素和環(huán)境風(fēng)險因素，約1/3精神分裂癥患者會進(jìn)展為難治性精神分裂癥(TRS), 嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究[4]報道C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)等在精神分裂癥的病理、生理過程中起重要作用。本研究探討TRS患者外周血IL-4、IL-6和IL-8水平的變化，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月在江蘇省揚州五臺山醫(yī)院康復(fù)科住院的慢性期精神分裂癥患者為研究對象。TRS患者入組標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第4版)》(DSM-IV)中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn); ②在過去5年內(nèi)至少使用過3種抗精神病藥物者，其中2種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，每種藥物經(jīng)過至少6周的足量治療，精神癥狀改善不明顯; ③ 陽性與陰性癥狀量表(PANSS)≥60分者; ④ 年齡18～65歲，男性; ⑤ 病程≥5年者。排除標(biāo)準(zhǔn): 合并器質(zhì)性疾病或慢性軀體疾病者; 有精神活性物質(zhì)或非成癮性物質(zhì)濫用史者。最終入組TRS患者112例為TRS組，非TRS的慢性期精神分裂癥患者117例為精神分裂癥組。對照組為113例本地健康體檢者，均為男性，其直系親屬中無符合DSM-IV精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。所有受試者均被告知本研究的內(nèi)容，同時征得本人和/或其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意，并簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)

采用PANSS評估患者的精神癥狀。早晨6: 30—7: 00抽取受試者空腹靜脈血10 mL, 以3 000 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 分離血清置于-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測所有受試者的血清IL-4、IL-6、IL-8水平，每個樣本進(jìn)行雙點測定，取平均值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較

3組年齡、受教育程度和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TRS組的病程、發(fā)病年齡、氯丙嗪當(dāng)量與精神分裂癥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。TRS組PANSS總分高于精神分裂癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組血清IL-4、IL-6和IL-8水平比較

TRS組和精神分裂癥組的IL-6、IL-8均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 但TRS組和精神分裂癥組IL-8比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 3組IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組IL-4、IL-6和IL-8水平比較 pg/mL

2.3 IL-6的ROC曲線分析

對于TRS組與精神分裂癥組，曲線下面積(AUC)為0.643, IL-6的截斷值為14.77 pg/mL; 對于TRS組與對照組, AUC為0.823, 截斷值為12.75 pg/mL; 對于精神分裂癥組與對照組, AUC為0.660, 截斷值為13.92 ng/mL。

3 討 論

炎癥一直被認(rèn)為是精神分裂癥的一個致病因素，細(xì)胞因子是外周免疫細(xì)胞和腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多效性糖蛋白，其通常在調(diào)節(jié)外周系統(tǒng)、大腦中的免疫信號和炎癥過程中起重要作用。細(xì)胞因子還參與神經(jīng)發(fā)生和突觸可塑性，尤其是在疾病發(fā)展的早期，主要介導(dǎo)、促進(jìn)神經(jīng)活動和炎癥過程的促炎性細(xì)胞因子激活，可能會對大腦產(chǎn)生有害影響。越來越多的研究[5-6]表明，產(chǎn)前暴露于促炎性細(xì)胞因子會導(dǎo)致海馬空間記憶受損、神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生。此外，過度的促炎性細(xì)胞因子造成的神經(jīng)發(fā)育損傷會增加精神分裂癥的易感性。生物標(biāo)志物的研究為精神分裂癥中炎癥和免疫失調(diào)提供了證據(jù)，提示細(xì)胞因子可能在精神分裂癥診斷或預(yù)后方面具有重要價值。本研究檢測了IL-4、IL-6、IL-8等3種細(xì)胞因子的水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRS組和精神分裂癥組的IL-6、IL-8均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 但TRS組和精神分裂癥組IL-8比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 3組IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

研究[7]發(fā)現(xiàn)，在不同患者群體中IL-6水平升高，包括未接受過藥物治療的首發(fā)患者和大多數(shù)正在使用抗精神病藥物的首發(fā)患者，在慢性患者中也觀察到類似的結(jié)果。HARTWIG FP等[8]在一項臨床雙樣本孟德爾隨機化研究中發(fā)現(xiàn)，可溶性IL-6受體水平升高，這可解釋為對精神分裂癥患者IL-6水平升高的代償反應(yīng)。研究[9-10]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的IL-6水平無明顯變化。本研究發(fā)現(xiàn) TRS患者IL-6水平高于對照組，這與既往的研究[11]結(jié)果一致。IL-6可提高海馬和前額葉的5-羥色胺及多巴胺的活性，這些神經(jīng)遞質(zhì)與精神分裂癥的疾病假說密切相關(guān)，因此IL-6可能是TRS患者的重要生物學(xué)標(biāo)志，在TRS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。IL-8由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)刺激的應(yīng)答產(chǎn)物，在免疫反應(yīng)啟動和維持中具有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)TRS患者的血清IL-8水平升高，但I(xiàn)L-8在TRS和精神分裂癥組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。IL-6和IL-8等細(xì)胞因子水平升高提示TRS存在免疫激活狀態(tài)，其可能影響中樞多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的功能，參與了精神分裂癥的病理過程。本研究還進(jìn)一步分析了IL-6對TRS的診斷價值，對于TRS與精神分裂癥組, AUC為0.643; 對于TRS與對照組組, AUC為0.823。IL-6對TRS具有一定價值診斷，但還需要進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)TRS患者存在明顯的免疫異常，而IL-6和IL-8，尤其IL-6可能是TRS重要的生物學(xué)指標(biāo)，可能與精神分裂癥的預(yù)后密切相關(guān)。