張立芳, 李 博

(1. 中國人民解放軍第九八七醫(yī)院, 陜西 寶雞, 721004; 2. 陜西省寶雞高新人民醫(yī)院, 陜西 寶雞, 721004)

血管性癡呆(VD)是由腦出血、缺血性腦卒中及長期慢性腦缺血、缺氧導(dǎo)致的獲得性腦功能損害，表現(xiàn)為認知功能障礙，疾病呈慢性進行性進展[1]。VD是引起癡呆的第2大病因，研究[2]表明，60歲以上有腦梗死病史存活者，約26.3%并發(fā)癡呆，中國VD的發(fā)病率為1.1%～3.0%。研究[3]表明, VD是唯一一種可以預(yù)防的癡呆類型，早期治療有望逆轉(zhuǎn)。尼莫地平、多奈哌齊在VD治療中獲得較好療效，但單一藥物治療效果不夠理想。本研究觀察尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療老年VD的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年6月接診的124例老年VD患者為研究對象，納入標準: ① 符合VD的診斷標準者[4]; ② 頭顱CT或MRI顯示1個或多個缺血灶者; ③ 簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分10～24分者; ④ 文化程度小學(xué)及以上者; ⑤ 發(fā)病前具備一定的閱讀和寫作能力者; ⑥ 年齡61～80歲者。排除標準: ① 其他原因所致的癡呆者; ② 頭部外傷所致的認知功能障礙者; ③ 嚴重心、肝、腎功能障礙者; ④ 伴有嚴重神經(jīng)功能缺損者; ⑤ 伴有癲癇、明顯抑郁、精神疾病、重度失語者; ⑥ 重度癡呆者; ⑦ 對尼莫地平、多奈哌齊過敏者。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，所有患者均自愿簽署入組同意書。采用隨機、雙盲的方法，將124例老年VD患者分為聯(lián)合組和尼莫地平組，每組62例。聯(lián)合組年齡(68.32±7.59)歲; 男37例，女25例; 病程4～19個月，平均(9.95±2.13)個月; 平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(21.97±1.82) kg/m2。尼莫地平組年齡(68.77±7.62)歲; 男34例，女28例; 病程4～18個月，平均(9.68±2.05)個月; 平均BMI為(22.10±1.85) kg/m2。2組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

尼莫地平組給予尼莫地平片(湖南紳泰春藥業(yè)有限公司，國藥準字H43020834)口服, 30 mg/次, 3次/d; 聯(lián)合組在尼莫地平組基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊片(貴州圣濟堂制藥有限公司，國藥準字H20040751), 睡前口服, 5 mg/次, 1次/d。2組均持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標

① 采用MMSE評分、神經(jīng)功能缺損評分、長谷川癡呆量表(HDS)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分評估患者記憶功能、神經(jīng)功能、癡呆程度和認知功能。神經(jīng)功能缺損評分0～45分，評分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴重[5]; HDS包括記憶方面、常識、定向方面、計算方面等，共11個問題，采用正向積分，得分10.0～30.5分，評分越低表示癡呆越嚴重[6]; MMSE包括即刻記憶力、延遲記憶、時間定向力、注意力、地點定向力、視空間、計算力及語言能力，得分0～30分, Chronbach′s α系數(shù)為0.833, 得分越低表示認知功能越差[7]; MoCA包括畫鐘試驗、視空間與執(zhí)行能力、復(fù)制立方體、命名、抽象思維等內(nèi)容，總分30分，得分越低表示認知功能越差[8]。② 采用日常生活能力量表(ADL)和巴氏指數(shù)(BI)評估患者日常生活質(zhì)量, ADL總分100分, <19分為生活完全不能自理, >60分為生活基本可以自理; BI總分100分，評分越低表示日常生活能力越差[9]。③ 血流動力學(xué)指標: 采用LBY-N7500A全自動血液流變儀檢測血液黏度、血漿黏度、紅細胞比容，采用CA-550全自動血凝儀(日本Sysmex公司)檢測纖維蛋白原。④ 采集患者早晨空腹8 h靜脈血，靜置1 h后, 3 500 轉(zhuǎn)/min離心10 min, 取上層血清存于-80 ℃冰箱待測; 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2), IGF-1、Lp-PLA2試劑盒購自上海莼試生物技術(shù)有限公司, NLRP3試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后MMSE、HDS、MoCA、神經(jīng)功能缺損評分比較

2組患者治療后MMSE、HDS、MoCA評分均升高，神經(jīng)功能缺損評分均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 且聯(lián)合組改善幅度大于尼莫地平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后ADL、BI評分比較

2組患者治療后ADL、BI評分均升高，聯(lián)合組治療后ADL、BI評分均高于尼莫地平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后MMSE、HDS、MoCA、神經(jīng)功能缺損評分比較 分

表2 2組治療前后ADL、BI評分比較 分

2.3 2組治療前后血流動力學(xué)指標比較

2組患者治療后纖維蛋白原、血漿黏度、全血黏度、紅細胞比容水平均降低，聯(lián)合組治療后上述指標水平均低于尼莫地平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 2組治療前后血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平比較

治療后, 2組患者血清IGF-1水平均升高, Lp-PLA2及NLRP3相對表達量水平均降低，聯(lián)合組變化幅度大于尼莫地平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血流動力學(xué)指標比較

表4 2組治療前后血清IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3水平比較

3 討 論

人體生理機能隨年齡增長而逐漸減退，老年人更易患糖尿病、高血脂、高血壓、心臟病等基礎(chǔ)疾病，這些疾病可引起腦血流動力學(xué)變化，造成腦細胞凋亡、壞死，導(dǎo)致VD。因此, VD的危險因素涉及普遍性動脈硬化、高血壓、心臟病、高血脂、多種維生素相對攝入不足、糖尿病、性別、文化水平、遺傳、心理素質(zhì)、年齡等，同時長期大量飲酒、吸煙會增大腦卒中和VD的發(fā)生風(fēng)險。VD對患者危害極大，隨著腦血流量減少，癡呆程度也隨之加重。膽堿能神經(jīng)元的進行性退變是導(dǎo)致VD的主要原因，嚴重影響患者的記憶力、定向力、計算力和語言能力。VD患者的認知功能障礙與乙酰膽堿酯酶活性增強和乙酰膽堿水平下降密切相關(guān)，故VD的治療可以考慮抑制乙酰膽堿酯酶的活性，進而達到改善患者癡呆癥狀的目的。

本研究中, 2組患者治療后MMSE、HDS、MoCA、ADL、BI評分均顯著升高，神經(jīng)功能缺損評分均顯著降低，但聯(lián)合組改善幅度大于尼莫地平組。分析原因為尼莫地平具有極強的親脂性，易透過血腦屏障，可選擇性地作用于腦血管平滑肌，保護患者的智力和記憶力；該藥可松弛動脈平滑肌，擴張小動脈，改善腦血流，調(diào)整腦缺血狀態(tài)，保護腦細胞; 該藥還能提高患者注意力，顯著改善記憶力。鹽酸多奈哌齊能高選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿水平，進而有效改善VD患者認知功能障礙[10]。兩藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，改善血流動力學(xué)指標，增強腦膽堿能系統(tǒng)功能，改善腦組織的缺血缺氧狀態(tài)[11-12], 減輕患者神經(jīng)功能缺損，改善患者癡呆癥狀，提高患者日常生活能力、認知功能和生活質(zhì)量。

血清指標的改變往往比臨床癥狀更早出現(xiàn)，與量表相比，其可靈敏地反映VD的發(fā)生、發(fā)展，血管相關(guān)因子在VD的病程進展中具有重要作用[13], 本研究選擇IGF-1、Lp-PLA2、NLRP3進行了觀察。IGF-1是與腦動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂密切相關(guān)的一種活性蛋白多肽物質(zhì)，主要存在于血管內(nèi)皮細胞中，具有舒張血管、降血脂、降血糖等作用[14], 因此，IGF-1被用于VD的早期評估[15]。Lp-PLA2是主要由淋巴細胞、巨噬細胞合成和分泌的一種絲氨酸脂酶，參與人體炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝過程[16-17], 在VD的疾病進程中發(fā)揮重要作用[18-19]。NLRP3是由半胱天冬酶、與凋亡相關(guān)微粒蛋白共同組成的炎癥小體，對促炎蛋白酶具有活化作用，可激活多種炎癥因子，在VD發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究中，2組患者治療后血清IGF-1水平均顯著升高, Lp-PLA2及NLRP3相對表達量均顯著降低，但聯(lián)合組變化幅度大于尼莫地平組，說明尼莫地平與多奈哌齊聯(lián)合應(yīng)用在改善血管相關(guān)因子水平方面優(yōu)于尼莫地平單用[20]。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療老年VD療效確切，能有效改善患者癡呆狀態(tài)、認知功能、血管功能，提高患者生活質(zhì)量。