汪 磊，陳 佳，李志虎，王 剛，果宏峰，張侃璽，何 山，李寧忱

T1/高級(jí)別（high grade，HG）非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）具有非常高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，在經(jīng)尿道電切術(shù)（trans-urethral resection of bladder tumor，TURBt）術(shù)后5 年的復(fù)發(fā)率和疾病進(jìn)展率可分別高達(dá)42%和21%［1-2］。目前指南推薦的治療意見為 TURBt 術(shù)后行卡介苗膀胱灌注，失敗后推薦行根治性膀胱切除［3-4］。如果T1/HG NMIBC 包含以下危險(xiǎn)因素之一：多發(fā)、復(fù)發(fā)、＞3 cm、原位癌（CIS）、脈管癌栓，則其復(fù)發(fā)、進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)極高，部分患者甚至很快發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這些患者被稱為極高危NMIBC［5］。 對(duì)于這部分患者的治療方案選擇，根治性膀胱切除術(shù)必須作為重點(diǎn)進(jìn)行交代。 然而，由于極高危NMIBC 尚屬于表淺性腫瘤，且患者對(duì)根治術(shù)后失去膀胱往往具有抵觸心理，大多數(shù)患者保留膀胱的意愿仍十分強(qiáng)烈，因而尋找TURBt 術(shù)后有效的輔助治療措施就顯得很有意義。

膀胱灌注化療（intra-vesical chemotherapy，IVC）和膀胱灌注免疫治療（卡介苗）都為指南推薦，具有明確的降低NMIBC 術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的作用。 然而，對(duì)于極高危NMIBC 患者，術(shù)后進(jìn)行單一的膀胱灌注治療仍顯不夠，腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展、以及最終接受根治性手術(shù)的比率很高。 自20 世紀(jì)甲氨喋呤、長春堿、阿霉素、順鉑（MVAC）化療方案應(yīng)用以來，化療在膀胱癌治療中的作用獲得明顯提升。 目前一線的吉西他濱+順鉑（GC）方案對(duì)肌層浸潤性膀胱癌（muscleinvasive bladder cancer，MIBC）的有效率可達(dá) 70%［6］。GC 方案全身系統(tǒng)性化療也可嘗試用于極高危NMIBC 患者TURBt 術(shù)后的輔助治療，但其不良反應(yīng)嚴(yán)重、患者耐受不良的缺點(diǎn)仍較為突出。 由于極高危NMIBC 患者的腫瘤病灶仍局限于膀胱內(nèi)（黏膜層及黏膜下層），化療藥物并不必要進(jìn)入膀胱動(dòng)脈以外的其他組織、器官，針對(duì)膀胱動(dòng)脈的雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng) 脈 化 療/栓 塞 術(shù) （intra-arterial chemotherapy，IAC）具有局部化療藥物濃度大、全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，理論上可能更適合于極高危NMIBC 患者TURBt 術(shù)后的輔助治療［7］。

課題組對(duì)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心2015 至2017 年間極高危NMIBC 病例進(jìn)行了隨訪及回顧性分析，以明確對(duì)于這部分患者，在TURBt 術(shù)后常規(guī)加用膀胱灌注治療的基礎(chǔ)上，予以加用2 個(gè)周期的IAC 治療是否能為患者帶來臨床獲益。

1 材料與方法

1.1 一般資料

對(duì)于2015 年 1 月至2017 年12 月在北京大學(xué)首鋼醫(yī)院吳階平泌尿外科醫(yī)學(xué)中心診治的極高危NMIBC 患者進(jìn)行回顧性篩選入組及隨訪。 根據(jù)TURBT 術(shù)后是否輔助IAC 分為IAC 組和對(duì)照組，對(duì)于符合入排標(biāo)準(zhǔn)的病例進(jìn)行電話隨訪，獲取預(yù)后信息。 研究設(shè)計(jì)符合倫理要求，并經(jīng)北京大學(xué)首鋼醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤80 歲；②ECOG≤1 分；③電切術(shù)后病理證實(shí)為T1/HG NMIBC，且包含以下危險(xiǎn)因素之一：多發(fā)、復(fù)發(fā)、直徑＞3 cm、伴有原位癌（CIS）、存在脈管內(nèi)癌栓。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①初始治療接受根治性膀胱切除術(shù)的患者；②接受以姑息止血為目的的IAC；③依從性差，術(shù)后不能規(guī)律隨診及膀胱灌注治療；④存在嚴(yán)重的心、腦、肺部疾病；⑤存在溝通障礙；⑥術(shù)后失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組治療策略 TURBt 術(shù)+術(shù)后規(guī)律膀胱灌注治療。 電切手術(shù)：使用經(jīng)尿道單極或等離子電切，深達(dá)膀胱肌層并留取基底。 術(shù)后2～6 周行2 次電切。 術(shù)后灌注治療：根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)情況及意愿，選擇膀胱灌注卡介苗或灌注化療。 膀胱灌注卡介苗開始于電切術(shù)后2 周，單次劑量120 mg，采用6 周誘導(dǎo)+3 周強(qiáng)化方案，之后每月1 次維持灌注，總療程不低于1 年。膀胱灌注化療選用鹽酸表柔吡星50 mg或鹽酸吡柔吡星40 mg，如無TURBt 術(shù)后膀胱穿孔等因素，則于術(shù)后24 h 內(nèi)行首次灌注，之后每周灌注 1 次，共 8 次，再每月灌注 1 次，共 10 次，總療程為1 年。 如患者灌注卡介苗或化療期間出現(xiàn)嚴(yán)重的尿路感染或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，則暫停灌注，不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)后重新開始灌注。

1.2.2 IAC 組治療策略：TURBt 術(shù)+膀胱灌注治療策略同對(duì)照組，另接受術(shù)后輔助IAC 治療兩程。 第1程IAC 于2 次電切術(shù)后2 周內(nèi)進(jìn)行，之后間隔4 周行第2 程IAC 治療，化療藥物選擇：順鉑60 mg/m2，吡柔吡星25 mg/m2。IAC 在局麻穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，使用Seldinger’s 技術(shù)，5 F 導(dǎo)管進(jìn)入髂內(nèi)動(dòng)脈并越過臀上動(dòng)脈后注入化療藥物，患側(cè)3/4 量，正常側(cè)1/4量（如病變雙側(cè)多發(fā)則每側(cè)1/2 量），之后超選患側(cè)膀胱動(dòng)脈，行明膠海綿栓塞。

1.2.3 隨訪 除患者定期來院隨診及膀胱灌注治療外，于2019 年9 月集中行電話隨訪1 次，以了解復(fù)發(fā)及進(jìn)一步治療情況。

1.2.4 觀察指標(biāo) ①復(fù)發(fā)，定義為電切/根治術(shù)后病理證實(shí)的腫瘤復(fù)發(fā)；②進(jìn)展，定義為影像學(xué)提示的T分期增加、N+或M+，電切術(shù)后病理提示的T 分期增加，以及根治術(shù)后病理提示的T 分期增加或N+；③腫瘤特異性死亡，定義為膀胱癌作為主要因素導(dǎo)致的患者死亡。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)指標(biāo) 無復(fù)發(fā)生存時(shí)間、1、2 年無復(fù)發(fā)生存率、隨訪期間疾病進(jìn)展率、接受根治性膀胱切除率、腫瘤特異性死亡率。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用 SPSS 21.0 軟件（SPSS Inc.Chicago，IL，USA），計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差，否則用中位數(shù)及四分位數(shù)表示。 Fisher精確檢驗(yàn)用于比較分類變量。 率的比較采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。 P＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2015 年1 月至2017 年12 月按要求入組患者38 例，包括對(duì)照組 26 例，IAC 組 12 例。 術(shù)后輔助膀胱灌注治療方面，2 例患者行卡介苗灌注，其余36例接受膀胱灌注化療。

38 例患者平均年齡（69.5±9.9）歲，男女比例 32∶6，平均隨訪時(shí)間（30.1±12.4）個(gè)月。 平均無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（12.5±11.1） 個(gè)月，1 年及 2 年無復(fù)發(fā)率分別為 39.5%和15.8%，隨訪期間進(jìn)展率47.4%，腫瘤特異性死亡率23.7%。入組患者治療及預(yù)后信息見表1。IAC 組與對(duì)照組在年齡、性別、隨訪時(shí)間方面無明顯差異。IAC 組在無復(fù)發(fā)生存時(shí)間［（20.3±14.1）比（8.9±7.2）個(gè)月，P=0.002）］、1 年無復(fù)發(fā)率（66.7%比 26.9%，P=0.02）、2 年無復(fù)發(fā)率（33.3%比 7.7%，P=0.07）方面優(yōu)于對(duì)照組，但在疾病進(jìn)展率（41.7%比50.0%，P=0.63）、行根治性膀胱切除率（25.0%比46.2%，P=0.21）、腫瘤特異死亡率（16.7%比 26.9%，P=0.48）方面與對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 入組患者治療及預(yù)后信息

本組患者均按要求完成了術(shù)后輔助治療，無嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。輕度不良反應(yīng)方面，對(duì)照組與IAC組的比較如下：尿路刺激癥狀 12/26（46.2%）比6/12（50.0%），P=0.83；惡心、嘔吐 1/26（3.8%）比 4/12（33.3%），P=0.016；乏力 2/26（7.7%）比 4/12（33.3%），P=0.052；白細(xì)胞下降 0/26（0%）比 3/12（25.0%），P=0.008。 上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后多于1 周內(nèi)消失。

3 討論

動(dòng)脈灌注化療在腫瘤的治療中具有下列顯著優(yōu)勢(shì)：①局部藥物濃度高。 有研究認(rèn)為，在動(dòng)脈注射高濃度抗癌藥物的作用之下，癌細(xì)胞在最快數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)損傷及死亡。 ②不良反應(yīng)集中于灌注區(qū)。由于動(dòng)脈灌注化療是一種局部療法，抗癌藥在第一次經(jīng)過動(dòng)脈至腫瘤區(qū)時(shí)已大部分被吸收，到達(dá)全身之抗癌藥相對(duì)減少，因此全身性不良反應(yīng)較輕微。③手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較小。 由于動(dòng)脈灌注化療大多可在局部麻醉下完成，因而其適用于身體狀況較差的患者。

IAC 治療膀胱癌并不是一項(xiàng)新的技術(shù)或策略［8-11］。但用于 NMIBC 的報(bào)道較少，其實(shí)早在 1987 年Kakizaki 等［12］就利用試驗(yàn)動(dòng)物犬進(jìn)行的體內(nèi)研究表明，動(dòng)脈內(nèi)注射順鉑和阿霉素時(shí)，藥物在膀胱黏膜的濃度明顯高于膀胱肌肉內(nèi)的濃度，這也為髂動(dòng)脈灌注化療應(yīng)用于 NMIBC 提供了依據(jù)。 1999 年Kobayashi 教授［13］對(duì)于 18 例經(jīng)尿道電切及灌注化療復(fù)發(fā)后的NMIBC 進(jìn)行了髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療，臨床療效良好。 此外，體積巨大（如長徑＞5 cm）的淺表型膀胱腫瘤在行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切前也可考慮行新輔助IAC，其目的包括縮小腫瘤體積、縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血、增加手術(shù)的安全性。 Kano H［14］曾報(bào)道1 例體積達(dá)275 cm3的膀胱腫瘤，核磁提示為非肌層浸潤且無轉(zhuǎn)移跡象，術(shù)前予以新輔助髂動(dòng)脈灌注化療2 次后腫瘤體積縮小至28 cm3，電切術(shù)后病理提示為T1G1 膀胱尿路上皮癌。

除在日本開展的較為普及外，IAC 用于膀胱癌的治療在歐美國家鮮有報(bào)道，在我國不同中心的開展程度則相差很大，主要用于MIBC 保留膀胱治療策略的一部分，以及晚期膀胱癌的姑息止血治療［15-17］。由于極高危NMIBC 復(fù)發(fā)、 進(jìn)展以至最終需切除膀胱的風(fēng)險(xiǎn)很高，針對(duì)這部分患者如果在TURBt 術(shù)后輔以IAC 治療理論上有助于延緩疾病的進(jìn)展。

有關(guān)IAC 用于高危NMIBC 電切術(shù)后輔助治療的評(píng)價(jià)，近期有多篇國內(nèi)同行的研究結(jié)果發(fā)表［18-20］。多因素回歸模型提示IAC 與疾病復(fù)發(fā)及總生存相關(guān)性明顯。

本研究中，IAC 組患者在TURBt 術(shù)+術(shù)后膀胱灌注治療的基礎(chǔ)上，加用了2 療程的髂內(nèi)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)。結(jié)果提示與對(duì)照組相比，IAC 組在無復(fù)發(fā)生存方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。 不過在無進(jìn)展生存和疾病特異死亡率方面，IAC 組相較對(duì)照組的優(yōu)勢(shì)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與入組患者不足或者IAC 的療程偏少有關(guān)。 值得注意的是，雖然IAC 組在隨訪期間膀胱切除的比率低于對(duì)照組（25.0%比46.2%），但接受膀胱全切的3 例患者均出現(xiàn)了病理升期，高于對(duì)照組的46.2%，這也提醒我們針對(duì)該類患者的隨診策略應(yīng)更為嚴(yán)格，對(duì)于疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)更加警惕。 本研究存在一些不足：①首先入組的患者數(shù)量偏少，可能會(huì)造成對(duì)結(jié)果的解釋效能下降；②回顧性研究非隨機(jī)入組，可能造成選擇偏倚，使得年輕患者更容易進(jìn)入IAC 組；③由于卡介苗屬于自費(fèi)藥物，在本組患者中使用比例顯著少于吡柔吡星等灌注化療藥物，而指南中則強(qiáng)烈建議高危NMIBC電切術(shù)后灌注卡介苗免疫治療，由此可能會(huì)造成本組患者的基礎(chǔ)復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高。

綜上，TURBt 術(shù)后輔以髂動(dòng)脈化療栓塞在極高危NMIBC 患者中展示了良好的效果，對(duì)于具有強(qiáng)烈保留膀胱意愿的患者是可選的治療策略。 未來IAC能否成為指南推薦的輔助方案，尚有賴于進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)前瞻臨床對(duì)照研究的支持。