桑珍珍 王淑娟 王偉 馮順易 王淑麗 李勇 (滄州市中心醫(yī)院，河北 滄州 061001)

膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)強(qiáng)，大量炎性介質(zhì)造成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加，該病理生理改變?cè)诟腥拘孕菘藭r(shí)尤為明顯，即為毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)，導(dǎo)致患者病死率明顯增加〔1〕。老年感染性休克患者，常合并基礎(chǔ)疾病，病情發(fā)展迅速，死亡率明顯升高。近年來研究報(bào)道，氫化可的松具有抗炎、抗過敏及抑制免疫等藥理作用；維生素C，又名抗壞血酸，維生素B1又名硫胺素或抗神經(jīng)炎維生素，均是抗氧化劑，可減輕低氧化應(yīng)激反應(yīng)，氫化可的松聯(lián)合維生素C和維生素B1可用于膿毒癥的治療〔2，3〕，但其對(duì)CLS的療效尚不明確。本研究旨在探討低劑量氫化可的松聯(lián)合維生素C和維生素B1注射液治療老年感染性休克患者CLS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究方法，選取160例于2016年12月至2019年3月入住滄州市中心醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室(EICU)的年齡60～85歲的感染性休克并發(fā)CLS的老年患者，基線情況具有可比性，且符合感染性休克的定義〔4〕，同時(shí)符合CLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腫瘤或免疫缺陷性疾病；②合并原發(fā)性腎上腺疾??；③發(fā)病前15 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素治療；④合并不明原因水腫的患者或失血性休克行液體復(fù)蘇后的重癥患者；⑤入住EICU時(shí)間<72 h者。隨機(jī)分為對(duì)照組(n=82)和研究組(n=78)。對(duì)照組男40例，女42例，平均年齡(68±8.5)歲，觀察組男40例，女38例，平均年齡(69±11.6)歲。兩組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2分組和治療 兩組治療均符合《2016年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南》〔4〕，同時(shí)注意應(yīng)用膠體，提高血漿膠體滲透壓，注意毛細(xì)血管通透性，保證重要臟器灌注，保證組織供氧。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，經(jīng)深靜脈持續(xù)泵入氫化可的松200 mg/d；維生素C注射液：1.0 g靜點(diǎn)，3次/d；維生素B1注射液，50 mg鼻飼，3次/d，應(yīng)用7 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1一般資料 兩組入住EICU后，采集一般情況，包括年齡、性別、感染部位、心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、去甲腎上腺素用量、乳酸(Lac)、B-型鈉尿肽(BNP)、氧合指數(shù)〔OI，動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度(PaO2/FiO2)〕、機(jī)械通氣、急性生理與慢性健康(APACHE)Ⅱ評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估(SOFA)評(píng)分等。

1.3.2炎性因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)、氧合指數(shù)檢測(cè) 入院當(dāng)天(治療前)及治療24、72、96 h采集兩組靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min)10 min，取血清于-20℃保存。用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、高遷移率族蛋白(HMG)B-1、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(ESM)-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的水平，步驟按說明書操作。并在同時(shí)間點(diǎn)抽血?dú)狻?/p>

1.3.3血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化 記錄患者治療前、治療后24、72、96 h的MAP、CVP、血管外肺水指數(shù)(EVLWI)。

1.3.4預(yù)后評(píng)估 治療前至EICU治療結(jié)束時(shí)評(píng)估患者APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、出院或轉(zhuǎn)科時(shí)記錄總EICU治療時(shí)間、血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、隨訪28 d病死率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、方差分析、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清炎性因子水平和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)的比較 兩組治療前血清TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后72、96 h兩組血清TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF的水平均明顯降低(P<0.01)；與對(duì)照組比較，治療后72、96 h研究組上述指標(biāo)均明顯降低(P<0.01)，見表1。

表1 兩組血清TNF-α、HMGB-1、ESM-1、VEGF水平比較

2.2兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和OI比較 兩組治療前各項(xiàng)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療24、72、96 h兩組CVP、MAP、OI均明顯上升(均P<0.05)，與對(duì)照組比較，研究組上升明顯(P<0.05)。兩組治療24、72、96 h后，EVLWI均明顯下降，研究組EVLWI較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。見表2。

2.3預(yù)后指標(biāo)分析 治療7 d后，與對(duì)照組比較，研究組APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分明顯降低，機(jī)械通氣時(shí)間、血管活性藥物應(yīng)用時(shí)間和EICU治療時(shí)間明顯縮短(均P<0.05)。與對(duì)照組比較，研究組28 d病死率未見明顯降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及OI的變化

表3 兩組危重病評(píng)分、預(yù)后指標(biāo)及病死率比較

3 討 論

膿毒癥系感染導(dǎo)致的宿主炎癥反應(yīng)失調(diào)引起致命性器官功能障礙〔4〕，而感染性休克，是膿毒癥的一個(gè)亞型，是急診及ICU住院患者主要死亡原因之一，老年感染性休克患者，常合并基礎(chǔ)疾病，病情發(fā)展迅速，死亡率明顯升高。CLS，系由創(chuàng)傷、感染、膿毒血癥等病因所致毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷、血管通透性增加，致毛細(xì)血管水腫，血漿蛋白滲透至組織間隙，臨床表現(xiàn)為低血容量休克、急性腎缺血、低蛋白血癥、組織水腫等，最終導(dǎo)致多器官衰竭死亡〔6,7〕。膿毒癥所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)損傷，進(jìn)而出現(xiàn)微循環(huán)障礙，是導(dǎo)致器官衰竭的核心環(huán)節(jié)〔8〕。TNF-α是膿毒癥時(shí)早期的炎癥因子，HMGB-1是晚期炎癥因子。ESM-1可反映血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重程度〔9〕，而VEGF是導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加的潛在因素〔10〕。通過脈搏指數(shù)連續(xù)心排量監(jiān)測(cè)技術(shù)(PiCCO)檢測(cè)的EVLWI能夠反映肺血管的通透性(反映血管外肺水的多少)，間接評(píng)估全身毛細(xì)血管通透性狀況〔11〕。對(duì)于CLS，目前國(guó)內(nèi)外尚無特效治療藥物。

氫化可的松是腎上腺皮質(zhì)類激素，具有抗過敏、抗炎、抑制免疫、保護(hù)血管內(nèi)皮等多種作用，可更快恢復(fù)膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)，保護(hù)臟器官功能〔12〕。維生素C具有多重功效，比如清除過氧亞硝酸鹽、超氧化物，促進(jìn)鐵、葉酸的代謝，加快皮質(zhì)醇、兒茶酚胺及加壓素的形成，保護(hù)內(nèi)皮祖細(xì)胞，延緩細(xì)胞的凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能等〔13,14〕。Wang等〔15〕報(bào)道，靜脈注射維生素C可減少ICU危重病人的血管緊張素用量、縮短機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間、降低死亡率。維生素B1做硫胺素，是參與三磷酸腺苷(ATP)合成的輔酶，在體內(nèi)的總儲(chǔ)量較小，膿毒癥患者常常缺乏硫胺素，可導(dǎo)致充血性心力衰竭、周圍神經(jīng)病變、韋尼克腦病、腳氣病、譫妄、胃腸功能障礙和不明原因的乳酸酸中毒，Attaluri等〔16〕報(bào)道，膿毒癥患者靜脈注射硫胺可糾正乳酸酸中毒，改善心功能，治療譫妄。目前對(duì)于氫化可的松聯(lián)合維生素C和維生素B1注射液在膿毒癥中的作用，多與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)，尚未涉及CLS。

Rizzo等〔17〕報(bào)道，燒傷患者毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和液體滲漏到組織間隙，維生素C能在燒傷急性期有效減少液體的需求。Deleeuw等〔18〕報(bào)道，重度燒傷患者應(yīng)用氫化可的松治療，可減少蛋白尿、增加B-型鈉尿肽(BNP)和減少液體復(fù)蘇量，減少毛細(xì)血管滲漏，進(jìn)而改善器官功能障礙。Balakrishnan等〔19〕報(bào)道，維生素C、維生素B1和氫化可的松聯(lián)合使用可降低心臟外科感染性休克患者對(duì)血管加壓素的需求。Litwak等〔20〕報(bào)道，維生素C、維生素B1和氫化可的松聯(lián)合使用未降低膿毒癥患者的死亡率。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道〔17～20〕結(jié)果類似，進(jìn)一步證實(shí)氫化可的松和維生素C和維生素B1注射液聯(lián)合應(yīng)用對(duì)CLS有明顯的治療作用。

綜上，氫化可的松和維生素C和維生素B1注射液聯(lián)合應(yīng)用可有效降低老年感染性休克患者炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而減輕CLS，改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及氧合指數(shù)，縮短EICU 住院時(shí)間。然而，尚需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。