諶書云

【摘要】目的：分析Miyoshi肌病的臨床影響及基因檢測情況。方法：回顧性分析1例Miyoshi肌病的臨床病例，并總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料以及基因檢測報告。結(jié)果：患者足跟、足尖行走不能，行走跨閾步態(tài);影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)磁共振成像顯示下肢肌肉不僅存在萎縮脂肪化，還存在明顯水腫信號，主要以小腿中下部明顯。基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)二代測序顯示為dysferlin基因的復(fù)合雜合突變。結(jié)論：Dysferlin肌病易誤診和漏診。肌肉組織活檢特異性dysferlin顯著降低或缺如、DYSF基因突變，有助于明確診斷和分型診斷。

【關(guān)鍵詞】Miyoshi;dysferlin;dysferlinopathy;遠端肌病;肌營養(yǎng)不良

【中圖分類號】R746 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.12.235

1 臨床資料

患者男性，21歲，以雙下肢進行性無力為首發(fā)癥狀，病程4年，表現(xiàn)為平地行走耐力降低，行走拖步改變，足跟、足尖行走不能，癥狀緩慢加重，2年前逐漸出現(xiàn)上樓、蹲起困難，行走跨域步態(tài)，無明顯上肢無力，無面部和頸部肌無力，無發(fā)聲及吞咽困難，無呼吸困難、胸悶，無肌痛、僵硬、肉跳等;既往無特殊疾病史;患者為第1胎第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，無產(chǎn)傷史和窒息史，無圍生期特殊疾病病史，生長發(fā)育里程碑正常;父母非近親婚配，身體健康;家族中無類似疾病病史，無其他遺傳性疾病病史。

體格檢查：神志清楚，高級認知功能正常，語言表達清晰，腦神經(jīng)檢查未見明顯異常;雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5-級、遠端4級，雙上肢肌容積、肌張力、腱反射正常，雙側(cè)下肢輕度肌萎縮，足內(nèi)肌萎縮不明顯，未見明顯足下垂，高足弓表現(xiàn)，張力下降，下肢腱反射減弱，雙側(cè)指鼻試驗穩(wěn)準，跟.膝.脛試驗穩(wěn)準，感覺系統(tǒng)無明顯異常，病理反射未引出。

實驗室檢查：生化：ALT 104.10 U/L（9-50），AST 95.60 U/L（15-40）;乳酸 3.96mmol/L（0.6-2.2）;甲功T3FT4TSH：TSH 4.77mIU/L（0.27-4.20），肌酶全套：CK 6112.0U/L（50-310） CK-MB 160.70U/L（0-25） LDH 470.0U/L（120-250）HBDH 282.0U/L（72-182）;ANA抗體譜：抗Ro 52抗體可疑陽性，Sm/RNP可疑陽性;ACA、CCP、ANCA、類風(fēng)濕因子未見異常;血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、凝血功能、乙肝、傳染病三項未見異常。1周后復(fù)查肌酶全套：（CK）2949.0U/L（50-310U/L） CK-MB 84.7U/L（0-25） LDH54.0U/L（120-250）HBDH225.0U/L（72-182）;神經(jīng)電生理檢查：NCV：上下肢所檢神經(jīng)均未見異常。F波：右正中神經(jīng)、左脛神經(jīng)潛伏期未見異常，出現(xiàn)率分別為90.0%、100%（正常參考值≥79.0%）。H反射：左脛神經(jīng)、右正中神經(jīng)未見異常。EMG：①右股四頭肌安靜時可見1+纖顫電位，小力收縮平均時限縮窄，波幅降低，肌肉輕度收縮時多相電位增多，大力收縮呈病理干擾相等典型肌源性損害改變。? ②左三角肌安靜時未見自發(fā)電位，小力收縮平均時限縮窄，波幅降低，大力收縮呈混合相。影像學(xué)檢查：磁共振成像顯示下肢肌肉不僅存在萎縮脂肪化，還存在明顯水腫信號;小腿腓腸肌、比目魚肌明顯萎縮，脛骨后肌、拇長屈肌萎縮，且主要以小腿中下部明顯，壓脂像相應(yīng)肌肉水腫信號，甚至脛前肌也可見水腫信號，大腿股四頭肌、大收肌萎縮，而縫匠肌、股薄肌、半腱肌、股二頭肌長頭相對保留，壓脂像相應(yīng)肌肉水腫信號。（圖3）。

肌肉病理學(xué)檢查：經(jīng)知情同意，患者自愿行右側(cè)肥腸肌肌肉活體組織檢查，結(jié)果示肌肉組織形態(tài)均呈肌營養(yǎng)不良改變，可見肌纖維大小不一，部分肌纖維萎縮、變性、壞死，結(jié)締組織增生，可見炎性細胞浸潤，未見鑲邊空泡，肌纖維糖原和脂肪滴含量正常。免疫組織化學(xué)染色顯示，抗肌萎縮蛋白（dystrophin）肌纖維膜均勻、連續(xù)，表達.而dysferlin水平明顯缺如（圖2）。

基因檢查：二代測序顯示為dysferlin基因的復(fù)合雜合突變，c.3137G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改 變p.R1046H（精氨酸>組氨酸）c.5525G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變 p.G1842D（甘氨酸>天冬氨酸），家系驗證顯示分別來自父母雙方，此兩處雜合突變既往均被報道為dysferlin基因的致病突變（圖4）。

（圖1）患者雙下肢萎縮不僅僅累計雙側(cè)小腿，大腿肌肉也有輕度萎縮表現(xiàn)，足內(nèi)肌萎縮不明顯，未見明顯足下垂，高足弓表現(xiàn)。

（圖2）（A）蘇木精和伊紅染色：（1）肌細胞大小不等，結(jié)締組織增生;（2）炎癥細胞侵入壞死肌纖維;（3）肌間小血管炎癥細胞浸潤;

（B）患者dysferlin染色顯示沒有正常的dysferlin染色;

（C）患者dystrophin-R染色顯示正常的dystrophin-R染色

（D）正常人dysferlin染色對照;

（圖3）磁共振成像顯示下肢肌肉不僅存在萎縮脂肪化，還存在明顯水腫信號

（圖4）：（上：先癥者）c.3137G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變p.R1046H（精氨酸>組氨酸;c.5525G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變 p.G1842D（甘氨酸>天冬氨酸）;（中：父）c.3137G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改 變p.R1046H（精氨酸>組氨酸）;（下：母）c.5525G>A（鳥嘌呤>腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變 p.G1842D（甘氨酸>天冬氨酸）;

2 討論

Dysferlin肌病系DYSF基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳性骨骼肌疾病，根據(jù)早期受累肌群不同，主要分為2種臨床表型，即以四肢近端肌、盆帶肌受累起源的肢帶型肌營養(yǎng)不良癥2B型（LGMD2B）[1-3]、以腓腸肌受累起源的Miyoshi遠端型肌營養(yǎng)不良癥（MM）[1， 3-5]，其他少見臨床表型包括以脛骨前肌受累起源的遠端型肌?。―MAT），近端和遠端同時受累的近遠端型肌病、先天性肌病、腰肌無力型和無癥狀高肌酸激酶血癥[1， 3-5]。不同臨床分型反映同一疾病早期癥狀的差異，同時也造成臨床診斷的復(fù)雜化。

MM型以腓腸肌無力發(fā)病，表現(xiàn)為足尖行走不能，病情進展相對迅速，發(fā)病10年后四肢肌肉廣泛受累，喪失行走能力，晚期累及頸部和面部肌肉[7， 8];而本研究中患者總病程為4年，癥狀表現(xiàn)為下肢無力，行走能力尚存，但從影像學(xué)可以看出患者受累已不僅僅局限于下肢遠端，進一步癥狀有待長期隨訪，LGMD2B型多以下肢近端肌無力發(fā)病，表現(xiàn)為蹲起困難，逐漸累及上肢近端，病情進展相對緩慢，常于40歲后仍保留行走能力，晚期四肢肌肉廣泛受累，但不累及頭部、面部、頸部肌肉和心肌，不影響認知功能和生存期[2， 8];在本研究中，患者首發(fā)癥狀是下肢遠端進行性無力，肌肉萎縮以小腿后部肌群為主，故考慮為MM型，然而患者就診時期肌肉MRI：小腿腓腸肌、比目魚肌萎縮明顯，脛骨后肌、拇長屈肌也同樣萎縮，且主要以小腿中下部明顯，壓脂像相應(yīng)肌肉水腫信號，甚至脛前肌也可見水腫高信號，大腿股四頭肌、大收肌萎縮明顯，而縫匠肌、股薄肌、半腱肌、股二頭肌長頭相對保留，壓脂像相應(yīng)肌肉水腫信號。與既往報道受累肌群基本一致[9]，但患者雙下肢受累肌群廣泛，由此可見影像學(xué)無法區(qū)分各種亞型[10]，這可能是dysferlinopathy具有統(tǒng)一的病理生理學(xué)，因此影像學(xué)表現(xiàn)類似，且Dysferlin肌病各亞型進展至晚期，由于廣泛骨骼肌受累，分型診斷較為困難。

除肌營養(yǎng)不良改變外，Dysferlin肌病常表現(xiàn)為不同程度的炎性細胞浸潤，且發(fā)病年齡、病程和病變程度均與炎性肌病相似。易誤診為多發(fā)性肌炎（PM）[11， 12]，有些患者錯誤地長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素甚至免疫抑制劑治療。因此，對于激素治療效果欠佳的炎性肌病患者，應(yīng)行免疫組織化學(xué)染色，以鑒別Dysferlin肌病與炎性肌病。

Dysferlin肌病的致病基因是DYSF基因，定位于染色體2p13，包含55個外顯子，DYSF基因突變類型有多種，迄今尚未發(fā)現(xiàn)明顯的突變熱點，臨床表型各異，目前尚未發(fā)現(xiàn)臨床表型與基因型的關(guān)聯(lián)性[11， 12]。同一個家系具有相同的遺傳背景，可能有不同的表型[6]。因此，Dysferlin肌病臨床和遺傳具有高度異質(zhì)性，本研究患者為散發(fā)病例，其基因為dysferlin基因的復(fù)合雜合突變，分別來自父母雙方，此兩處雜合突變既往均被報道為dysferlin基因的致病突變。結(jié)合患者臨床及最先受累肌群考慮為MM型。

關(guān)于Miyoshi遠端肌病的治療目前尚無特效療法，主要為對癥治療。 本例患者曾用激素治療1月余，聯(lián)合輔酶Q10、艾地苯醌、復(fù)合維生素B等治療后癥狀無緩解。

綜上所述，我們報道了一例貴州地區(qū)散發(fā)型Miyoshi遠端型肌營養(yǎng)不良癥，其臨床特征與既往報道基本一致，但Dysferlin肌病存在臨床異質(zhì)性，易誤診和漏診。詳細的病史詢問、肌肉組織活檢特異性dysferlin顯著降低或缺如、DYSF基因突變，有助于明確診斷和分型診斷。

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