田士峰，劉愛連*，郭妍，陳安良，武敬君，李昕

1.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧大連 116011；2.通用電氣醫(yī)療，上海 200000； *通訊作者 劉愛連uailian@dmu.edu.cn

子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）在全球常見惡性腫瘤中居第7 位[1]，其發(fā)病率伴隨肥胖、人口老齡化等因素有逐年上升的趨勢。臨床上依據(jù)病理特點及侵襲程度，通常將EC 分為高危和低危，兩者在手術(shù)治療方式、預后評估等方面存在差異[2-3]，其中病理類型是危險度劃分的一項重要參考指標。MR 功能成像是診斷EC 的重要影像學方法，其中擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）可較為精準地反映組織內(nèi)微環(huán)境的變化情況，量化水分子因非高斯分布擴散而產(chǎn)生的偏差[4]，平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）是DKI 的代表性參數(shù)。影像組學是利用先進的圖像處理技術(shù)，從成像數(shù)據(jù)中提取高通量影像特征信息，通過特征篩選、模型構(gòu)建進行疾病預測、分析等臨床信息的解析[5-7]。本研究擬探討基于DKI序列MK 圖的影像組學方法鑒別不同風險病理類型EC 的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年9月—2019年10月大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院符合以下標準的70 例患者，納入標準：①經(jīng)手術(shù)病理證實為EC，臨床及病理資料完整；②無MRI 檢查禁忌證，術(shù)前2 周內(nèi)在我院行MRI 檢查，掃描序列包括DKI 序列；③檢查前未接受放化療及其他治療。排除標準：①圖像偽影明顯影響病變觀測及數(shù)據(jù)測量；②病灶直徑（厚度）<1.0 cm，在MRI 圖像上顯示不清，或癌灶所在層面<3 個。70 例患者中，高風險病理類型28 例，包括低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌17 例，漿液性腺癌10 例，透明細胞癌1 例；分期：Ⅰa 期10 例，Ⅰb 期8 例，Ⅱ期2 例，Ⅲ期8 例；患者年齡49～82 歲，平均（62.0±8.3）歲。低風險病理類型42 例，包括中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌33 例，高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌9 例；分期：Ⅰa 期30 例，Ⅰb 期4 例，Ⅱ期6 例，Ⅲ期2 例；患者年齡34～78 歲，平均（56.3±10.6）歲。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 1.5T MR 超導型掃描儀，體部8 通道相控陣線圈，患者取仰臥位，掃描前適度充盈膀胱。掃描參數(shù)：①橫軸位T1WI 序列：采用快速擾相梯度回波序列，TR 400 ms，TE 8.0 ms，矩陣320×192，激勵次數(shù)（NEX）2.0，掃描時間約100 s。②橫軸位T2WI 序列：采用快速自旋回波序列，TR 4000 ms，TE 125 ms，矩陣320×192，NEX 4.0，掃描時間約140 s。③橫軸位DKI 序列：采用單次激發(fā)自旋回波平面回波序列，TR 3000 ms，TE 98 ms，矩陣128×128，NEX 2.0，b 值取0、1000、2000 s/mm2，在15 個正交方向施加擴散梯度，掃描時間約180 s。上述序列層厚5.0 mm，間隔l.0 mm，視野32 cm×32 cm。

1.3 圖像分析 將DKI 序列的原始圖像傳輸至GE ADW 4.6 工作站，經(jīng)重建獲得MK 圖。將所有患者的MR 圖像以DICOM 格式導出并儲存。隨后將圖像導入ITK-SNAP 軟件（www.itksnap.org），由2 名具有5年以上盆腔MRI 影像診斷經(jīng)驗的主治醫(yī)師采用盲法，參考常規(guī)MRI 圖像，共同完成感興趣區(qū)（ROI）勾畫（圖1）。在圖像上沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI，后經(jīng)融合獲得腫瘤全域三維感興趣區(qū)（3D-ROI）。后采用人工智能A.K.軟件（GE 公司）進行特征提取，包括形態(tài)學參數(shù)、一階直方圖、灰度共生矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、游程矩陣等多類影像組學特征。

圖1 女，52 歲，低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌。T2WI 示病灶呈稍低信號為主的混雜信號（A）；對應層面DKI 序列的MK 偽彩圖（B）；對應層面ROI 勾畫圖，紅色區(qū)域為腫瘤實質(zhì)覆蓋區(qū)（C）

1.4 統(tǒng)計學方法 采用R Studio 3.3.2 軟件分析。為避免由于數(shù)據(jù)量的差異造成偏倚，采用合成少數(shù)類過采樣技術(shù)算法進行過采樣，使高風險病理類型數(shù)量達42 例，而后以29∶13 的分配比例隨機分為訓練組58 例和測試組26 例。依次采用最小絕對收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、單變量Logistic 回歸和方差分析進行影像組學特征降維，然后基于最終選擇得到的組學特征參數(shù)，構(gòu)建多元Logistic 回歸模型，繪制受試者工作特征（ROC）曲線、校準曲線和決策曲線分析評價模型的區(qū)分性能、校準性能和臨床應用價值，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 特征篩選與模型建立結(jié)果 將所有圖像和對應3D-ROI 導入A.K.軟件，自動提取得到包括基于病灶大小、邊緣形態(tài)和基于圖像強度值的一階直方圖和高階紋理特征，共計396 個，利用LASSO 回歸分析方法對提取得到的全部特征進行第1 次特征降維，采用十折交叉驗證方法，得到38 個組學特征（圖2），后采用單變量Logistic 回歸進行第2 次降維，篩選P<0.05 的特征，得到7 個組學特征，最后通過方差分析再次降維，剔除特征變異度的方差小于1的特征，剩余 4 個組學特征，包括 Short Run Emphasis_AllDirection_offset7（特征1）、GLCM Energy_angle135_offset9 （ 特 征 2 ） 、 Cluster Prominence_angle45_offset1（特征3）、High Grey Level Run Emphasis_AllDirection_offset3_SD（特征4）。基于上述篩選得到的4 個特征，構(gòu)建多元Logistic 回歸模型，并根據(jù)公式（1）計算影像組學評分。

2.2 模型效能評估 構(gòu)建的Logistic 回歸模型在訓練組、測試組鑒別不同風險病理類型EC 的準確度、曲線下面積、敏感度、特異度見表1，ROC 曲線、校準曲線、決策曲線見圖3、4。

圖2 LASSO 降維后訓練組模型的變量解析路徑，顯示396 個組學特征的LASSO 系數(shù)隨著超參數(shù)變化而變化的情況，最終篩選得到38 個系數(shù)非零的組學特征

表1 模型鑒別不同風險病理類型子宮內(nèi)膜癌的效能

圖3 訓練組的ROC 曲線、校準曲線和決策曲線。A.訓練組Logistic 回歸模型的ROC 曲線，曲線下面積為0.866；B.訓練組回歸模型的校準曲線；C.訓練組回歸模型的決策曲線

圖4 測試組的ROC 曲線、校準曲線和決策曲線。A.測試組Logistic 回歸模型的ROC 曲線，曲線下面積為0.893；B.測試組回歸模型的校準曲線；C.測試組回歸模型的決策曲線

3 討論

按照病理類型及生物學行為特點將EC 分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型最為常見，病理類型為子宮內(nèi)膜樣腺癌，Ⅱ型EC 的病理類型主要包括漿液性癌、透明細胞癌、去分化癌等，低分化Ⅰ型與Ⅱ型EC 屬于高風險病理類型，歸為高危EC，更易發(fā)生淋巴血管間隙浸潤，引起EC 侵犯和轉(zhuǎn)移[8]。不同危險度EC 的手術(shù)治療方案存在差異，2015年歐洲腫瘤學會、歐洲放射腫瘤學會、歐洲婦科腫瘤學會發(fā)布的關(guān)于EC 診治的專家共識，以及多項相關(guān)臨床試驗均指出，EC 治療應強調(diào)個體化，對高危EC 患者在全面分期手術(shù)的同時應進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，并以放化療作為輔助治療，而低危EC 患者則不建議進行淋巴結(jié)清掃術(shù)，以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如神經(jīng)血管損傷、淋巴水腫等[9-11]。因此，通過影像學方法（MRI 最具優(yōu)勢），術(shù)前準確評估EC 病理風險類型，為EC 危險度的劃分提供可靠的依據(jù)非常重要。

DKI 序列的MK 圖代表空間各方向上擴散峰度值的平均，可真實地反映組織內(nèi)水分子擴散受限程度與微觀結(jié)構(gòu)的復雜程度[12]。Yue 等[13]和Yamada 等[14]研究認為，子宮內(nèi)膜癌灶的MK 值顯著高于正常子宮壁，且MK 值與子宮內(nèi)膜樣腺癌的病理分級具有較強的相關(guān)性，但研究未從病理類型風險性角度進行分析，ROI 勾畫限于腫瘤實質(zhì)區(qū)而避開壞死囊變區(qū)域，可能忽略了腫瘤異質(zhì)性的信息。Chen等[15]研究了基于MK的直方圖診斷EC 病理分級的價值，發(fā)現(xiàn)第90 百分位數(shù)可較好地鑒別高、低級別EC，但研究中僅包含了一階直方圖定量組學特征，未包含其他高階組學特征。因此，本研究進行EC 全域多類影像組學特征提取，深度挖掘EC 的MK 圖所涵蓋的組學信息，同時更好地體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性。

本研究首先通過LASSO 算法降維，有效避免了過擬合現(xiàn)象，最終篩選出4 個有較大價值的預測特征。其中 Short Run Emphasis、High Grey Level Run Emphasis 歸屬游程矩陣特征，GLCM Energy、Cluster Prominence 歸屬灰度共生矩陣特征。游程矩陣主要反映圖像紋理的方向性與粗糙程度，灰度共生矩陣反映圖像灰度的空間相關(guān)性[16-19]，均可間接地體現(xiàn)腫瘤的異質(zhì)性。高風險病理類型的EC 較低風險者腫瘤細胞有絲分裂、增殖程度更為活躍，腫瘤生長更為迅速，腫瘤新生血管更為豐富，這些因素均增加了高風險病理類型EC 水分子擴散微環(huán)境的復雜性，導致圖像不均勻程度增加，灰度、紋理發(fā)生相應變化。游程矩陣與灰度共生矩陣均屬于顯示像素點空間分布的高階紋理特征，提示高階紋理特征較低階紋理特征更能有效反映EC 病灶的空間異質(zhì)性改變。本研究基于MK圖像建立了影像組學模型，可定量預測EC 病理風險類型，預測高風險病理類型的曲線下面積為0.893，準確度為80.8%。聯(lián)合多種潛在因子，如臨床表現(xiàn)（不規(guī)則陰道流血等）、其他病理特征（肌層浸潤深度、脈管侵犯等）、免疫組化指標等，建立聯(lián)合診斷模型可能會進一步提高預測的準確度和效能。

本研究的局限性：①病例數(shù)相對較少，尤其是高風險病理類型EC 有待進一步擴大樣本量，并增加病理類型的多樣性（如去分化癌等）；②本研究未涉及浸潤深度、侵犯轉(zhuǎn)移等，今后有待進一步細化；③本研究為單中心研究，缺乏多中心研究作為進一步驗證的依據(jù)。

總之，基于DKI 序列MK 圖的影像組學模型可有效鑒別不同風險病理類型的EC，對臨床制訂治療決策具有一定的參考價值。