李 曼，李 悅，高 帥，劉明熙，周 洋，左 龍，胡文立，蔣 濤*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院放射科，2.神經(jīng)內(nèi)科，北京 100020)

腦小血管疾病(cerebral small vessel disease, CSVD)包括腔隙性梗死(lacunes)、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity, WMH)、腦微出血(cerebral microbleeds, CMB)、血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces, EPVS)及腦萎縮(brain atrophy, BA)5種影像學(xué)表現(xiàn)[1]。CSVD發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究[2]普遍認(rèn)為血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)內(nèi)皮功能障礙在CSVD早期發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)模型進(jìn)行運(yùn)算，得出反映局部組織微血管通透性的定量參數(shù)，是定量評(píng)價(jià)CSVD及其他低滲漏病變BBB通透性的首選檢查方法[3]。此前有研究[4]應(yīng)用DCE-MRI發(fā)現(xiàn)WMH、腔隙性卒中患者BBB通透性增加，但只局限于CSVD單種影像學(xué)表現(xiàn)與BBB通透性間的關(guān)系，未將CSVD影像學(xué)表現(xiàn)視為一個(gè)整體。本研究擬通過對(duì)CSVD患者進(jìn)行顱腦DCE-MRI掃描并行定量分析，探討CSVD總負(fù)擔(dān)與BBB通透性之間的關(guān)系，以期為CSVD發(fā)病機(jī)制提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年4月—2017年6月104例就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院患者，行顱腦常規(guī)MR及DCE-MR檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀性腦卒中病史，或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄≥50%、冠心病等；②阿爾茨海默病、癲癇、退行性神經(jīng)疾病及多發(fā)性硬化等；③外傷、腫瘤、感染等；④MR檢查及對(duì)比劑禁忌證，或拒絕接受MR檢查；⑤濫用藥物及酒精,精神障礙(如抑郁癥或精神分裂癥等)。采用2013年國際血管改變神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組(standards for report in vascular changes on neuroimaging, STRIVE)CSVD影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分[5]，根據(jù)評(píng)分結(jié)果(0～5分)分為CSVD0組(0分)～CSVD5組(5分)共6組。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 MRI掃描參數(shù) 采用Siemens Prisma 3.0T MR掃描儀，64通道頭部線圈，先行常規(guī)軸位及矢狀位T1W、軸位T2W、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)、DWI及矢狀位T1W序列掃描，參數(shù)：T1W(TR 2 000 ms，TE 9 ms)、T2W (TR 5 000 ms，TE 94 ms)、FLAIR(TR 9 000 ms，TE 81 ms)、DWI(TR 4 000 ms，TE 86 ms)，F(xiàn)OV為 230 mm×230 mm，層厚5 mm，矢狀位T1W(TR 2 000 ms，TE 9 ms，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，層厚3 mm)。采用容積內(nèi)插屏氣檢查(volumetric interpolated breath-hold examination, VIBE)技術(shù)，先采集2個(gè)T1-mapping序列(FA 3°、15°)圖像，然后行DCE-MRI：TR 5.08 ms，TE 1.8 ms，F(xiàn)A 15°，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，分辨率1.2 mm×1.2 mm×3.0 mm，采集時(shí)相為60個(gè)，于第5個(gè)時(shí)相開始經(jīng)肘靜脈置管團(tuán)注Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質(zhì)量，注射流率2.5 ml/s,隨后用10 ml生理鹽水沖洗，總采集時(shí)間6 min 31 s。

1.2.2 圖像處理及分析 采用Nordic ICE軟件進(jìn)行圖像后處理。應(yīng)用Patlak模型[6]勾畫上矢狀竇[7]，獲得動(dòng)脈輸入函數(shù)(arterial input function, AIF)時(shí)間-強(qiáng)度曲線，行圖像運(yùn)動(dòng)及時(shí)間、空間校正及平滑，自動(dòng)生成DCE-MRI各項(xiàng)定量參數(shù)偽彩圖(圖1)。由1名具有8年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科主治醫(yī)師手動(dòng)勾畫WMH、常規(guī)MRI表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)(normal-appearing white matter, NAWM)、皮層灰質(zhì)區(qū)(cortical gray matter, CGM)及深部灰質(zhì)區(qū)(deep gray matter, DGM)4個(gè)區(qū)域的ROI(5 mm2)，獲得相應(yīng)區(qū)域滲漏速率(Ktrans)、滲漏曲線下面積(area under the curve, AUC)及局部腦血漿容量(fractional blood plasma volumes, Vp)，測量CGM及WMH時(shí)避開腦脊液；各參數(shù)均測量4次，取平均值作為結(jié)果。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示正態(tài)分布計(jì)量資料，采用單因素方差分析進(jìn)行比較，繼而以SNK多重比較檢驗(yàn)確定兩兩間差異。對(duì)連續(xù)變量非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行比較。采用Spearman相關(guān)分析觀察NAWM、

圖1 患者女，77歲 A.FLAIR序列圖像； B～D.經(jīng)Patlak模型處理后獲得的相應(yīng)層面Ktrans(B)、AUC(C)、Vp(D)偽彩圖

WMH、CGM及DGM的Ktrans、Vp、AUC與CSVD總負(fù)擔(dān)的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；行單因素回歸分析，并以多因素線性回歸分析校正年齡、性別和血管危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終納入99例，男49例，女50例，年齡49～90歲，平均(70.3±9.1)歲。CSVD0組23例，CSVD1組25例，CSVD2組17例，CSVD3組14例，CSVD4組12例，CSVD5組8例，組間性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 BBB通透性與CSVD總負(fù)擔(dān)的關(guān)系 各組NAWM、WMH、CGM及DGM 4個(gè)區(qū)域Ktrans及AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，NAWM與DGM Vp差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。各區(qū)域CSVD總負(fù)擔(dān)較高者具有較大的Ktrans和AUC，NAWM及DGM區(qū)域的Vp隨患者CSVD總負(fù)擔(dān)增高而降低。見表2。

2.3 相關(guān)性分析 分別以Ktrans、AUC和Vp為因變量，以CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分為自變量進(jìn)行單因素線性回歸分析；再以Ktrans、AUC和Vp分別為因變量，以年齡、性別及血管危險(xiǎn)因素、CSVD總負(fù)擔(dān)為自變量進(jìn)行多因素線性回歸分析。NAWM、WMH、CGM及DGM 4個(gè)區(qū)域的Ktrans、AUC與CSVD總負(fù)擔(dān)呈正相關(guān)(P均<0.05)，NAWM、CGM及DGM 3個(gè)區(qū)域的Vp與CSVD總負(fù)擔(dān)呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)。見表3。

表1 各組基線資料及臨床特征比較

表2 各組不同區(qū)域Ktrans值，AUC值及Vp值比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，NAWM、WMH、CGM和DGM 4個(gè)區(qū)域CSVD總負(fù)擔(dān)與Ktrans、AUC呈正相關(guān)，即隨著CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分增高，BBB通透性增加；在NAWM、CGM和DGM 3個(gè)區(qū)域，CSVD總負(fù)擔(dān)增加而Vp降低。既往研究[4,8-9]顯示CSVD患者BBB通透性增加，但多僅關(guān)注腔隙性腦卒中、WMH及EPV等單個(gè)CSVD影像學(xué)表現(xiàn)與BBB通透性的關(guān)系。CSVD常同時(shí)存在多種影像學(xué)表現(xiàn)，CSVD總負(fù)擔(dān)可能較單一表現(xiàn)更適合用于評(píng)價(jià)。本組CSVD患者NAWM、WMH、CGM和DGM 4個(gè)區(qū)域的BBB通透性增加，且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。既往研究[4]對(duì)首發(fā)腔隙性腦卒中的CSVD患者和輕度血管性認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行DCE-MRI觀察，發(fā)現(xiàn)NAWM、WMH和CGM 3個(gè)區(qū)域Vp明顯高于對(duì)照組，但組間NAWM、WMH、CGM、DGM 4個(gè)區(qū)域的Ktrans差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；本研究結(jié)果與之存在不同，原因可能在于觀察對(duì)象不同：本研究排除了癥狀性腦卒中患者，以防止癥狀性腦卒中對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。本研究團(tuán)隊(duì)此前曾觀察腦小血管病的BBB通透性[10]，其中CSVD總負(fù)擔(dān)僅包括腔隙、WMH、CMB及EPVS等，未包括腦萎縮，而腦萎縮也是CSVD的重要影像學(xué)表現(xiàn)之一[1]，故本研究加以進(jìn)一步完善。

CSVD與BBB通透性改變的病理生理機(jī)制尚未完全清楚[5]。有學(xué)者[11]應(yīng)用腦卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive stroke-prone rats, SHRSP)進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)，推測BBB破壞可能是CSVD的主要病理始動(dòng)因素。BBB是腦組織與血液間的結(jié)構(gòu)及生理屏障，由毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞、周細(xì)胞和神經(jīng)元組成[12]，內(nèi)皮細(xì)胞是BBB的主要結(jié)構(gòu)，具有連續(xù)的細(xì)胞間緊密連接、極低的胞吞作用和開窗孔。緊密連接是維持BBB的最主要結(jié)構(gòu)[13]，可防止血管內(nèi)物質(zhì)滲漏到腦實(shí)質(zhì)內(nèi),其功能破壞會(huì)導(dǎo)致血漿內(nèi)容物外滲，進(jìn)而改變細(xì)胞極性，影響細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制[12,14]，引發(fā)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而引起腦內(nèi)小血管壁玻璃樣變性、血管周圍水腫和神經(jīng)毒性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)纖維密度下降，髓鞘脫失，少突膠質(zhì)細(xì)胞軸突損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、腫脹，神經(jīng)突起瓦解，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活[15]，致CSVD出現(xiàn)多種影像學(xué)表現(xiàn)。

表3 不同區(qū)域Ktrans、AUC及Vp與CSVD總負(fù)擔(dān)間相關(guān)及回歸分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)CSVD患者NAWM、CGM和DGM 3個(gè)區(qū)域 Vp減低，且隨CSVD總負(fù)擔(dān)增加逐漸減低。既往研究[16]發(fā)現(xiàn)CSVD患者WMH和NAWM區(qū)域腦血流量減低，其原因一方面可能是腦組織容積減小、總體耗氧量及代謝率減低、局部血流灌注代償性減少[17]，另一方面則是神經(jīng)血管單位內(nèi)的各種細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，在組織灌注和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)中起作用，CSVD患者一氧化氮合酶受損，內(nèi)皮細(xì)胞功能破壞，引起血管平滑肌細(xì)胞松弛及平滑肌細(xì)胞減少，導(dǎo)致灌注壓下降，且其毛細(xì)血管丟失及功能異常也可導(dǎo)致局部腦血流灌注減低[18]。

本研究的局限性：為單中心橫斷面研究，觀察對(duì)象非屬社區(qū)隨機(jī)抽樣人群，糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)病的患病率較高，CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分可能高于社區(qū)人群；手動(dòng)測量DCE-MRI參數(shù)，測量4次取平均值可在一定程度上減小誤差；無法確定BBB通透性改變與CSVD總負(fù)擔(dān)間的確切因果關(guān)系以及BBB通透性對(duì)CSVD的發(fā)展是否存在影響。

綜上所述， CSVD患者全腦BBB通透性增高與其CSVD總負(fù)擔(dān)相關(guān)；BBB受損可能是CSVD病理生理過程的關(guān)鍵因素之一。