●都保杰

顯微鏡下的大腸桿菌在被殺死時釋放出抗性增強因子

一個神奇的發(fā)現(xiàn)，成群的細菌在被殺死時會發(fā)出“尖叫”，來提醒附近的細菌，危險來了。當然，這種“尖叫”不是那種能監(jiān)聽到的聲音，而是細菌在瀕死時會快速發(fā)出的一種化學警報，這一動作稱為“壞死信號傳遞”。通過壞死信號傳輸，即將被殺死的細菌會向成群結(jié)隊“鄰居”發(fā)出致命威脅的警報，從而挽救其他成群移動的細菌部落。

來自得克薩斯大學奧斯汀分校分子生物科學系的科學家觀察到了這一現(xiàn)象，當遇到抗生素威脅時，細菌的化學“死亡尖叫”可以為幸存菌提供足夠的時間和經(jīng)驗，來獲得對抗生素抗性的突變，研究結(jié)果日前在線發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

很多情況下，我們生了某種病，如果多次使用同一種抗生素，便會產(chǎn)生所謂的“耐藥性”，但耐藥性是怎么來的？這項研究可能會揭示出一些新的觀點。顯微鏡下的細菌群具有新陳代謝活性，并且生長繁殖迅速，表明這些族群可能有著不同的耐藥機制起作用。此前有部分研究認為，被抗生素殺死的細菌似乎提供了一種保護性的隔斷，由此推測死細菌層可能通過充當阻止抗生素滲透的物理屏障，來保護其余的活細菌。

不過，在一項新近觀察中，研究人員在不同抗生素的存在下觀察了細菌群的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)死亡細菌并不總是出現(xiàn)在活細菌周圍，因此排除了所謂的屏障作用。相反，研究人員觀察到部分活細菌能從抗生素源逃生，從而提示該細菌源周圍的死亡細菌可能釋放出了某種逃逸“信號”，從而促進了其余細菌的耐藥性，研究人員稱這種群體特異性抵抗力為SR。

為了論證這種猜測，科學家們在一項專注于大腸桿菌的研究中，進行了深入觀察，結(jié)果表明，細菌死亡前會以AcrA蛋白的形式釋放一種“壞死信號”。壞死信號具體是什么信號？這里需要了解幾個簡單的知識點：第一個是RND外排泵。同一株細菌可存在多種外排泵，以外排不同種類的抗生素，因此，細菌可以對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，RND外排泵是以細胞膜兩側(cè)的質(zhì)子差作為驅(qū)動，將藥物排出體外，它由3個蛋白結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是內(nèi)膜蛋白、膜融合蛋白和外膜蛋白；第二個是AcrA蛋白，它是RND外排泵 AcrAB-TolC（和 AcrAD-TolC）的周質(zhì)成分。通常來講，外排泵 AcrAB-TolC的檢出率最高，其中，AcrA是膜融合蛋白，橫跨細胞膜，連接內(nèi)膜蛋白AcrB和外膜蛋白TolC，使之形成一個貫穿細胞膜的密封通道，將藥物由胞內(nèi)運輸?shù)桨狻?/p>

顯示“壞死信號”如何促進SR的模型

科學家們觀察到，當死亡細菌的AcrA蛋白結(jié)合到活細胞RND外排泵的TolC成分，會立即激活外排機制，并刺激多種途徑的表達優(yōu)化，來克服抗生素帶來的壓力，避免“友菌”被滅口，而活下來的細菌就獲得了一定的SR增強因子。這個發(fā)現(xiàn)暗示出，死亡細菌的利他主義特征最終提高了整個菌群的生存率。最后，研究人員也證明了“壞死信號”在多種細菌中都起著作用，并表現(xiàn)出物種的特異性?！八劳黾毦臓奚粌H發(fā)出了警告，而且還發(fā)出了如何抵御的策略?！痹撗芯空撐牡淖髡?，得克薩斯大學奧斯汀分校分子生物科學教授拉西卡·哈爾希表示，這種信號激活了活細菌膜中的外排泵，讓它們開始排出抗生素。

更重要的是，科學家們也意識到，群體細菌的亞群具有遺傳變異性，它們的下一代將會優(yōu)勝劣汰。在生存機制方面，成群的細菌可能會共同培育出不同的亞群，作為進化的生存策略，如果新的抗生素殺死了某些脆弱的種群，它們的死亡將有助于保護和提升其余種群的生存能力。“死亡細菌正在幫助整個族群更好地生存?！惫栂Ｕf。作者在研究結(jié)果中指出，在細菌群中，接觸低劑量的抗生素實際上就會促進對抗生素的耐藥性獲得，這可能會是研究抵抗細菌感染策略的重要考慮因素，應(yīng)作為臨床抗生素治療優(yōu)化的方案指南。

自然界的神奇之處并不只在這項細菌研究中體現(xiàn)，大量的人類活動不斷擴大生存空間，自然界中很多物種種群為避免大規(guī)模滅絕，都會尋找某種生存策略，以此來增加適應(yīng)性突變的機會，諸如某些昆蟲、魚群、鳥類和哺乳動物等，甚至也可能在一些真核細胞瘤方面。

不過話說回來，這或許是個了不起的發(fā)現(xiàn)。如果科學家可以使用某種藥物來關(guān)閉這種“壞死信號”的傳遞，那么未來或許只需較少的抗生素劑量即可殺死更多的細菌，解決耐藥性的問題。■