霍康，譚穎，顏雪珍，鎮(zhèn)磊，薦志潔，魚(yú)麗萍，陳晨

頭頸動(dòng)脈夾層年發(fā)病率為2.5～3/10萬(wàn)，椎動(dòng)脈夾層為1.0～1.5/10萬(wàn)，頭頸動(dòng)脈夾層引起的缺血性卒中約占全部缺血性卒中的2%[1]，占青年缺血性卒中的8%～25%[2-3]。血管壁受到外力及血流動(dòng)力學(xué)因素引起動(dòng)脈內(nèi)膜撕裂是動(dòng)脈夾層的重要病因[4]。本文報(bào)道一例同型半胱氨酸代謝基因突變的致死性青年椎動(dòng)脈夾層。

1 病例介紹

患者男性，20歲，主訴“頭痛3天，加重伴左側(cè)肢體無(wú)力1天”于2017年11月1日入院?；颊哂谌朐? d前運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)左側(cè)枕部頭痛，為突然發(fā)作、單側(cè)持續(xù)、霹靂樣劇烈頭痛，低頭時(shí)明顯，并持續(xù)出現(xiàn)左眼視野缺損，無(wú)頭暈、惡心、嘔吐等癥狀，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診給予阿司匹林300 mg，阿托伐他汀鈣40 mg口服后癥狀無(wú)明顯改善。1 d前上述癥狀加重，伴隨出現(xiàn)頸部疼痛，活動(dòng)受限，伴惡心嘔吐3次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，量約1000 mL，并出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，左上肢抬舉費(fèi)力，不能獨(dú)立行走，為求進(jìn)一步診治，遂轉(zhuǎn)來(lái)本院就診，門診以“腦梗死”收住。

圖1 頭顱MRI圖像

既往史：既往體健，否認(rèn)“高血壓、冠心病、糖尿病”病史，否認(rèn)“乙肝、結(jié)核”等傳染病史，預(yù)防接種史不詳，無(wú)手術(shù)史、輸血史、食物藥物過(guò)敏史。否認(rèn)卒中、頭外傷、按摩、車禍?zhǔn)?。否認(rèn)吸煙、飲酒史，無(wú)特殊不良嗜好，否認(rèn)家族性疾病遺傳史。

入院查體：血壓145/95 mm Hg，心率65次/分。雙肺呼吸音清、未聞及明顯干、濕性啰音或其他明顯異常呼吸音。心前區(qū)無(wú)異常隆起，未聞及明顯病理性雜音，腹平軟，肝、脾肋下未捫及，全腹未觸及明顯包塊。神經(jīng)系統(tǒng)查體：GCS 14分，NIHSS 11分。嗜睡，右側(cè)視野缺損，左側(cè)鼻唇溝變淺，伸舌左偏，左上肢肌力Ⅲ級(jí)，左下肢肌力Ⅲ級(jí)，左側(cè)肢體肌張力偏低，左側(cè)偏身感覺(jué)減退，左側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)巴氏征陽(yáng)性。

輔助檢查（2017-11-01）：入院后急查血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、血糖、風(fēng)濕三項(xiàng)、凝血六項(xiàng)均正常。TC 5.8 mmol/L，HDL-C 4.12 mmol/L，同型半胱氨酸47.2 μmol/L。行頭顱MRI檢查提示：左側(cè)海馬、左側(cè)枕葉及左側(cè)小腦半球急性多發(fā)腦梗死（圖1），頭頸CTA提示：左側(cè)椎動(dòng)脈向上至頸總動(dòng)脈分叉平面血流中斷（圖2）。

入院診斷：

診療經(jīng)過(guò)：入院后給予雙聯(lián)抗血小板、調(diào)脂治療，同時(shí)積極評(píng)估血管情況。考慮患者同型半胱氨酸水平明顯升高，進(jìn)一步行亞甲基四氫葉酸還原酶（methyltetrahydrofolate reductase，MTHFR）和甲硫氨酸合成酶還原酶（methionine synthase reductase，MTRR）基因檢測(cè)。入院10 h后患者意識(shí)障礙迅速加重，GCS下降至8分，并出現(xiàn)雙側(cè)瞳孔不等大，左側(cè)瞳孔直徑約5.0 mm，對(duì)光反射遲鈍，右側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，左側(cè)肢體疼痛刺激無(wú)反應(yīng)，左上肢落鞭征陽(yáng)性，左下肢不能撐立床面，右側(cè)肢體疼痛刺激可見(jiàn)自發(fā)活動(dòng)。雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性，復(fù)查頭顱CT見(jiàn)左側(cè)海馬、枕葉及小腦半球水腫擴(kuò)大，占位效應(yīng)明顯，遂加用甘露醇及甘油果糖脫水，積極聯(lián)系備行去骨瓣減壓術(shù)，家屬拒絕。又1 h后患者意識(shí)障礙加重呈深昏迷，出現(xiàn)呼吸減慢，血壓下降，氧飽度下降，經(jīng)家屬同意后行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，考慮枕骨大孔疝形成。家屬放棄治療，死亡出院。

一個(gè)月后，同型半胱氨酸代謝基因檢測(cè)遺傳分析報(bào)告顯示：MTHFR基因的C677T位點(diǎn)為純合突變，MTRR基因的A66G位點(diǎn)為雜合突變（圖3），患者在同型半胱氨酸的代謝能力方面具有先天遺傳缺陷。

最終診斷：

圖2 頭頸CTA圖像

圖3 同型半胱氨酸代謝基因檢測(cè)遺傳分析報(bào)告

2 討論

本例患者臨床特點(diǎn)：①以突然劇烈的頭痛癥狀起??；②病程中出現(xiàn)視野缺損癥狀；③頭痛后迅速出現(xiàn)后循環(huán)缺血癥狀；④缺乏心腦血管病的常見(jiàn)因素，無(wú)誘發(fā)因素，無(wú)家族史。該患者既往無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化病史，否認(rèn)外傷及頸椎按摩史，無(wú)高血壓、糖尿病等病史，結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)符合椎動(dòng)脈夾層診斷。

顱內(nèi)動(dòng)脈夾層是青年卒中的少見(jiàn)病因，但后果嚴(yán)重。癥狀性動(dòng)脈夾層的臨床表現(xiàn)有：頭頸面痛、單側(cè)搏動(dòng)性耳鳴、部分Horner綜合征、腦缺血癥狀、后組顱神經(jīng)壓迫癥狀等。突然出現(xiàn)的劇烈頭痛是顱內(nèi)動(dòng)脈夾層的典型癥狀，可表現(xiàn)為后頸部疼痛，也可表現(xiàn)為前額部偏側(cè)或雙側(cè)頭痛。頭痛癥狀發(fā)展到其他癥狀中位時(shí)間大約2周[5]。椎動(dòng)脈夾層向下延伸可合并出現(xiàn)硬脊膜外血腫[6]。近90%患者腦梗死的好發(fā)部位為腦干、延髓背外側(cè)、丘腦及小腦半球。椎動(dòng)脈夾層發(fā)生率低，但可引起嚴(yán)重后果，運(yùn)動(dòng)時(shí)應(yīng)配備個(gè)人防護(hù)裝備，避免對(duì)頸部特定區(qū)域的外力沖擊[7]，如佩帶保護(hù)耳后和下頜的頭盔等。

頸動(dòng)脈夾層多位于頸內(nèi)動(dòng)脈C1段，自發(fā)性椎動(dòng)脈夾層多位于椎動(dòng)脈V2、V3段[8]。顱內(nèi)動(dòng)脈夾層診斷主要依靠影像學(xué)，MRI可見(jiàn)破損的血管壁或血管腔結(jié)構(gòu)，當(dāng)出現(xiàn)血管壁間血腫時(shí)血管外徑增厚，管腔偏心性狹窄。并隨血紅蛋白磁效應(yīng)不同出現(xiàn)特征的“曲線征”或“新月征”。DSA是顱內(nèi)動(dòng)脈夾層的金標(biāo)準(zhǔn)，造影劑注入后在狹窄的血管出現(xiàn)線征、串珠樣、雙腔征等征象，閉塞血管出現(xiàn)鼠尾樣、火焰征等征象；當(dāng)發(fā)生夾層動(dòng)脈瘤時(shí)出現(xiàn)梭樣擴(kuò)張征象；狹窄或閉塞伴有壁內(nèi)出血有時(shí)可見(jiàn)到漂浮內(nèi)膜征象[9]。CTA是將CT增強(qiáng)技術(shù)與薄層、大范圍、快速掃描技術(shù)相結(jié)合的CT掃描技術(shù)，動(dòng)脈夾層在CTA上的典型表現(xiàn)為血管串珠樣狹窄、血管閉塞、不規(guī)則變細(xì)或假性動(dòng)脈瘤等[10]，研究提示CTA在診斷動(dòng)脈夾層敏感性方面與DSA相當(dāng)。本例患者由于病情進(jìn)展迅速未能及時(shí)進(jìn)行DSA，但MRI發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域符合椎動(dòng)脈供血范圍，CTA上左側(cè)椎動(dòng)脈終于寰樞椎段，遠(yuǎn)端瘤樣擴(kuò)張，符合椎動(dòng)脈夾層診斷。

顱內(nèi)動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)因素包括：高血壓、肌纖維發(fā)育不良、埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征（皮膚彈性過(guò)度綜合征）、馬方綜合征、高同型半胱氨酸、呼吸道感染、外傷等。高同型半胱氨酸血癥是本患者的唯一危險(xiǎn)因素。研究顯示，血漿同型半胱氨酸長(zhǎng)期高于12 μmol/L可誘發(fā)動(dòng)脈夾層[11]，可能原因?yàn)樯叩耐桶腚装彼岽龠M(jìn)血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化形成，造成動(dòng)脈中膜氧供和營(yíng)養(yǎng)受損，促進(jìn)缺血損傷和退行性改變。同型半胱氨酸還可通過(guò)激活金屬蛋白酶和絲氨酸彈性蛋白酶，減少血管壁彈性蛋白和膠原蛋白，降解彈性纖維，使鄰近細(xì)胞外基質(zhì)退化，破壞動(dòng)脈壁的穩(wěn)定性和完整性，導(dǎo)致動(dòng)脈夾層[12]。同型半胱氨酸的代謝途徑有兩種（圖4）：一種是同型半胱氨酸以維生素B12為輔助因子、5-甲基四氫葉酸作為甲基供體生成蛋氨酸，5-甲基四氫葉酸由5，10-亞甲基四氫葉酸通過(guò)MTHFR產(chǎn)生；另一途徑同型半胱氨酸被甲硫氨酸合成酶（methionine synthase，MTR）和MTRR催化，甲基化生成甲硫氨酸代謝[13]。MTHFR和MTRR影響甲硫氨酸和葉酸代謝循環(huán)，是血中同型半胱氨酸濃度的重要決定因素[14]。研究表明葉酸代謝酶遺傳基因多態(tài)性在馬方綜合征[13]、非動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管病[15]等多種疾病中發(fā)揮作用。MTHFR677 C＞T和1298 A＞C的突變是目前報(bào)道較多的兩種突變。MTHFR677 CC型（野生型，正常未突變）時(shí)MTHFR酶活性可達(dá)100%，基因突變時(shí)MTHFR酶活性降低[16]，人群中有20%～53%個(gè)體攜帶有一個(gè)677位點(diǎn)T等位基因（677 CT型），3%～32%個(gè)體同時(shí)有兩個(gè)T等位基因（677 TT型）[17]。MTHFRC677T基因多態(tài)性與動(dòng)脈夾層相關(guān)性之間存在爭(zhēng)議，有報(bào)道TT基因型與動(dòng)脈夾層相關(guān)[18]，也有Meta分析報(bào)道MTHFR677 TT型與動(dòng)脈夾層之間無(wú)顯著相關(guān)[19]。此患者除MTHFR基因C677T位點(diǎn)純合突變外，還具有MTRR基因A66G位點(diǎn)的雜合突變。該突變與神經(jīng)管發(fā)育缺陷、結(jié)直腸癌、心血管疾病和唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[20-21]，該突變可能影響蛋氨酸合成酶還原酶，致血液和尿液中同型半胱氨酸升高。

圖4 同型半胱氨酸代謝模式圖

本例患者兩種重要的同型半胱氨酸代謝通路都存在障礙，導(dǎo)致椎動(dòng)脈夾層，最終出現(xiàn)致死性卒中的嚴(yán)重后果。該病例提示我們對(duì)于自發(fā)性頸動(dòng)脈夾層需要注意從遺傳角度考慮易感因素，警惕高同型半胱氨酸血癥作為青年卒中的危險(xiǎn)因素。在遺傳易感性基礎(chǔ)上合并動(dòng)脈夾層可出現(xiàn)致死性卒中，對(duì)于此類患者只檢測(cè)MTHFR基因是不夠的，需要全面檢測(cè)相關(guān)通路上所有基因。

致謝：感謝北京貝瑞和康醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司對(duì)本文的幫助。

點(diǎn)評(píng)專家：張桂蓮 主任醫(yī)師，教授

E-mail：zhgl_2006@126.com

工作單位：西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

主要研究方向：腦血管病基礎(chǔ)及介入診療

出診時(shí)間：周四、周五上午

專家點(diǎn)評(píng)：

頭頸部動(dòng)脈夾層是急性腦血管病的危險(xiǎn)因素之一，多由動(dòng)脈粥樣硬化、外傷引起，是青年卒中較常見(jiàn)的病因之一，病變可為雙側(cè)或單側(cè)，以后者多見(jiàn)。關(guān)于動(dòng)脈夾層的遺傳學(xué)研究較少，本文報(bào)道的病例對(duì)卒中的臨床具有重要啟示：①對(duì)以頭痛為首發(fā)癥狀，合并后循環(huán)癥狀的青年患者，需要盡早評(píng)估頭頸部血管情況，CTA不失為一種理想的檢查手段；②遺傳因素是動(dòng)脈夾層的少見(jiàn)病因，對(duì)于具有高同型半胱氨酸血癥的患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行全面的基因排查。