滕樂(lè)群，沈晨陽(yáng)

現(xiàn)已證實(shí)認(rèn)知功能下降與腦血管疾病密切相關(guān)[1]。Johnston等[2]對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行了5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄程度≥75%的患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)是非頸動(dòng)脈狹窄患者的2.6倍。目前，頸動(dòng)脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）和頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）作為頸動(dòng)脈狹窄性疾病的血管重建術(shù)式已廣泛開(kāi)展，其在預(yù)防卒中事件方面的療效已在臨床上得到了認(rèn)可，但該治療手段能否改善患者的認(rèn)知功能尚無(wú)結(jié)論。因此，系統(tǒng)地回顧總結(jié)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)對(duì)認(rèn)知功能影響的研究現(xiàn)狀，對(duì)于進(jìn)一步優(yōu)化治療方案、提高頸動(dòng)脈狹窄患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。本文針對(duì)CAS和CEA術(shù)后頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能的變化，潛在機(jī)制的闡釋，以及認(rèn)知功能預(yù)后的影響因素等問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后認(rèn)知功能的變化

認(rèn)知功能包含了記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行等多個(gè)特定領(lǐng)域的亞功能，相應(yīng)的測(cè)量量表也可分為代表綜合能力的總體認(rèn)知量表和針對(duì)特定領(lǐng)域的認(rèn)知量表，既往研究主要通過(guò)這兩大類量表探究患者認(rèn)知功能的改變。

1.1 總體認(rèn)知功能 部分試驗(yàn)結(jié)果表明頸動(dòng)脈狹窄患者接受CEA或CAS手術(shù)3～6個(gè)月后，總體認(rèn)知功能量表（MMSE、MoCA）得分較術(shù)前均顯著增加，提示認(rèn)知功能在頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后得到了改善[3-4]。也有試驗(yàn)結(jié)果顯示，僅有30%～60%的患者術(shù)后總體認(rèn)知功能量表得分較術(shù)前提高，其余患者手術(shù)前后無(wú)明顯差異[5-7]。甚至有研究顯示，10%～15%的患者接受頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后出現(xiàn)了認(rèn)知功能下降[8]。頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后不一致的認(rèn)知功能結(jié)局，可能與既往研究量表選擇的差異（MMSE、MoCA、重復(fù)性神經(jīng)心理測(cè)查量表等）、入組人群特征不一有關(guān)。目前大部分研究結(jié)果支持，無(wú)論是CEA還是CAS，頸動(dòng)脈血管重建術(shù)可改善患者的總體認(rèn)知水平。CEA和CAS兩種治療方式對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者總體認(rèn)知功能的影響有無(wú)差異尚無(wú)定論。Altinbas等[9]將119例頸動(dòng)脈狹窄患者隨機(jī)分為CEA組和CAS組，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月CAS組的整體認(rèn)知功能量表得分較術(shù)前顯著下降，而CEA組較術(shù)前無(wú)明顯變化。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方式手術(shù)前后的總體認(rèn)知功能改變無(wú)顯著差異。Witt等[10]將45例頸動(dòng)脈狹窄患者隨機(jī)分為CAS和CEA治療組，術(shù)后1、6個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者的總體認(rèn)知功能（MMSE）較術(shù)前均得到了改善，但組間比較沒(méi)有明顯差異。Plessers等[11]分別對(duì)CEA和CAS術(shù)后1年的患者再次行MMSE測(cè)驗(yàn)也得到了相同的結(jié)論，即接受兩種不同術(shù)式的患者之間認(rèn)知功能改善程度沒(méi)有顯著差異。未來(lái)需要更大的人群和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，以及更加規(guī)范的研究方法來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 特定領(lǐng)域認(rèn)知功能 不同的頸動(dòng)脈血管重建方式可能對(duì)特定領(lǐng)域（記憶、視覺(jué)廣度、言語(yǔ)功能、注意、執(zhí)行能力等）的認(rèn)知功能有不同的影響。Lal等[12]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者CAS術(shù)后思維速度（加工速度指數(shù)量表）受損，而CEA術(shù)后記憶（工作記憶指數(shù)量表）功能下降更為顯著。有研究發(fā)現(xiàn)CEA對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者執(zhí)行能力（連線測(cè)驗(yàn)A/B）的改善要優(yōu)于CAS[13]。Wasser等[14]發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者CAS術(shù)后詞語(yǔ)學(xué)習(xí)（選擇性提醒測(cè)驗(yàn)）能力的改善較CEA組更突出；CEA與CAS手術(shù)可能均會(huì)引起視空間能力（Rey-Osterrieth圖形測(cè)驗(yàn)）的下降[14]。由于優(yōu)勢(shì)半球與認(rèn)知模式密切相關(guān)，有研究結(jié)合頸動(dòng)脈血管重建術(shù)的左右側(cè)和患者利手進(jìn)行分析，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)后優(yōu)勢(shì)半球執(zhí)行操作能力（Grooved釘板測(cè)驗(yàn)）的改善優(yōu)于接受CAS治療的患者[13]。

針對(duì)不同領(lǐng)域的認(rèn)知功能量表的種類繁多，對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者選擇不恰當(dāng)?shù)奶囟I(lǐng)域認(rèn)知功能量表是導(dǎo)致此類研究系統(tǒng)誤差的重要原因?！睹绹?guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院-加拿大卒中網(wǎng)血管性認(rèn)知障礙統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)》指出，腦血管病變的患者突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能的障礙，如信息處理速度減慢、任務(wù)轉(zhuǎn)換能力受損[15]。Nyenhuis等[16]也發(fā)現(xiàn)執(zhí)行能力方面的受損是血管性認(rèn)知功能下降的突出特點(diǎn)。因此，頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)后認(rèn)知功能的評(píng)估可能對(duì)執(zhí)行領(lǐng)域的量表（連線測(cè)驗(yàn)A/B、數(shù)字符號(hào)轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)等）更加敏感。

除了量表的選擇，忽略由于不同領(lǐng)域認(rèn)知量表帶來(lái)的“天花板效應(yīng)”或“地板效應(yīng)”可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能變化出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性的結(jié)果[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，連線測(cè)驗(yàn)、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)等量表對(duì)年齡≥76歲的頸動(dòng)脈狹窄患者具有較小的“習(xí)得效應(yīng)”（患者術(shù)后再次接受相同的量表測(cè)試時(shí)由于已經(jīng)對(duì)量表較為熟悉而得到假性高分的現(xiàn)象），因此測(cè)量高齡患者頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后的認(rèn)知功能變化時(shí)，可以優(yōu)先考慮此類量表[18]。

2 頸動(dòng)脈血管重建術(shù)對(duì)癥狀/非癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能的影響

頸動(dòng)脈狹窄按照有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀分為癥狀性和非癥狀性，兩者在卒中事件的二、三級(jí)預(yù)防及治療方面有所不同，既往研究也探索了兩者行頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后認(rèn)知功能方面的變化。Inoue等[19]發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)后有認(rèn)知功能改善的趨勢(shì)，但這種變化沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而B(niǎo)aracchini等[20]報(bào)道了癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)后認(rèn)知功能有輕微的改善，非癥狀性患者的認(rèn)知功能則沒(méi)有明顯變化，作者同時(shí)指出，該研究中癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者的術(shù)前認(rèn)知功能水平較非癥狀性患者相對(duì)較差，或許這種基線差異使得癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者在認(rèn)知功能方面有更多的治療獲益。

也有研究結(jié)果顯示，合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并不是頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后認(rèn)知功能改善與否的影響因素。Ortega等[21]通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)無(wú)論既往有無(wú)卒中事件，頸動(dòng)脈狹窄患者接受CAS術(shù)后的總體認(rèn)知功能均得到了改善。Lal等[12]在研究中僅納入了癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，Altinbas等[9]僅納入了非癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，兩項(xiàng)研究都將各自的患者分為CAS組和CEA組，均未發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式之間在認(rèn)知功能改善方面存在差異。

目前尚無(wú)可靠的證據(jù)證明不同類型的頸動(dòng)脈狹窄患者在術(shù)后認(rèn)知功能獲益方面有所不同，可能需要更系統(tǒng)的臨床研究通過(guò)科學(xué)的方法限定神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面的入排標(biāo)準(zhǔn)。此外，關(guān)于啟動(dòng)頸動(dòng)脈重建治療與初發(fā)神經(jīng)癥狀的時(shí)間間隔對(duì)認(rèn)知功能預(yù)后有無(wú)影響，目前尚無(wú)試驗(yàn)進(jìn)一步探究，或許可以成為該方面研究的新切入點(diǎn)。

3 頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后認(rèn)知功能改變的機(jī)制

頸動(dòng)脈血管重建直接影響了術(shù)側(cè)腦半球的血流。CTP檢查可見(jiàn)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后的腦半球?qū)Ρ葎┢骄ㄟ^(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）均較術(shù)前顯著縮短，提示頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后患者腦血流灌注增加，并且這種血流灌注改善的程度與術(shù)后認(rèn)知功能得分呈正相關(guān)[4]。Sato等[22]發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后認(rèn)知功能改善的患者腦半球血流灌注增加，并且彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可見(jiàn)其腦白質(zhì)部分各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy）較術(shù)前顯著降低，提示認(rèn)知功能改善可能與神經(jīng)纖維恢復(fù)血流灌注后的髓鞘再生有關(guān)。除了腦血流的定量檢查結(jié)果可以反映術(shù)后認(rèn)知功能變化，研究發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后具有MRI灌注成像對(duì)稱性增加[23]、PWI異常高亮信號(hào)減少[24]等定性影像學(xué)特征的患者，其認(rèn)知功能得分較術(shù)前也顯著改善。Connolly等[25]發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后外周血中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物S100b升高的患者，其認(rèn)知功能顯著下降，推測(cè)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后腦血流的灌注情況直接影響了神經(jīng)細(xì)胞的存活和功能狀態(tài)，決定了認(rèn)知功能的預(yù)后。

然而術(shù)中血流阻斷、動(dòng)脈內(nèi)栓子形成及術(shù)后過(guò)高的腦灌注等都可能導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的二次傷害。Zhou等[26-27]通過(guò)顱腦DWI檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后腦微栓子的數(shù)量與術(shù)后6個(gè)月的總體認(rèn)知功能得分（MMSE）呈負(fù)相關(guān)；對(duì)CAS患者術(shù)后1年隨訪發(fā)現(xiàn)，腦微栓塞灶的體積與Rey詞語(yǔ)學(xué)習(xí)檢測(cè)得分也呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。Marjolijn等[28]對(duì)頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后顱腦DWI成像的相關(guān)研究進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)CAS術(shù)后新發(fā)的腦微梗死灶數(shù)量明顯多于CEA（38.0%vs15.3%），這或許可以解釋接受CAS患者的術(shù)后總體認(rèn)知功能可能會(huì)出現(xiàn)輕-中度下降。也有學(xué)者認(rèn)為CAS術(shù)后較高的腦微栓塞率可能不會(huì)對(duì)遠(yuǎn)期認(rèn)知功能產(chǎn)生顯著的影響，CAS術(shù)后的認(rèn)知下降可以在1～6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)[29]。CEA和CAS手術(shù)過(guò)程中形成不同特征的微栓子，可能解釋了接受不同手術(shù)的患者在認(rèn)知功能特定領(lǐng)域變化上出現(xiàn)的差異。Lal等[12]認(rèn)為CEA手術(shù)期間的栓子雖然數(shù)量較少，但體積偏大，栓子可能隨血流優(yōu)先去向大腦負(fù)責(zé)記憶功能的關(guān)鍵區(qū)域；而CAS手術(shù)相關(guān)的栓子數(shù)量更多但體積更小，可能散布到范圍更廣的思維運(yùn)動(dòng)速度腦區(qū)。

隨著檢查手段的更新，多種功能性影像學(xué)檢查手段在腦組織代謝的分子層面解釋了頸動(dòng)脈血管重建對(duì)認(rèn)知功能的影響機(jī)制。Yoshida等[30]對(duì)接受CEA治療的頸動(dòng)脈狹窄患者分別行術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月的顱腦18F-脫氧葡萄糖（FDG）PET顯像及認(rèn)知功能檢查，發(fā)現(xiàn)術(shù)后腦皮質(zhì)區(qū)葡萄糖高代謝面積較術(shù)前增加的患者，其認(rèn)知功能得分也顯著增加；而葡萄糖低代謝面積較術(shù)前增加的患者，其術(shù)后知功能較術(shù)前沒(méi)有顯著差異，甚至出現(xiàn)了下降。Saito等[31]通過(guò)腦質(zhì)子磁共振波譜（proton magnetic resonance spectroscopy，P-MRS）的方法測(cè)量了反映神經(jīng)元代謝水平的N-乙酰天門(mén)冬氨酸/肌酸比值（N-acetyl-aspartate/creatine，NAA/Cr），發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后腦NAA/Cr較術(shù)前增加的患者其認(rèn)知功能也得到了顯著改善，相反，CEA術(shù)后這一比值降低的患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后SPECT顯像下的腦血流增加、交叉性小腦低灌注征象的改善、術(shù)側(cè)腦半球123I-iomazenil示蹤劑的攝取增加等特征均提示了認(rèn)知功能的改善[32]。這些研究證據(jù)均提示，頸動(dòng)脈血管重建術(shù)可能是通過(guò)改善患側(cè)腦血流灌注及神經(jīng)代謝水平，進(jìn)而提高了頸動(dòng)脈狹窄患者的術(shù)后認(rèn)知功能。

4 頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后認(rèn)知功能的其他影響因素

研究者也在積極探索頸動(dòng)脈血管重建的圍術(shù)期管理及輔助治療方面能否提高患者術(shù)后認(rèn)知功能。Zuniga等[33]分析了頸動(dòng)脈狹窄患者CEA和CAS術(shù)后24 h內(nèi)的外周血炎性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)IL-12p40、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α及TNF-α水平升高均是術(shù)后6個(gè)月認(rèn)知功能受損的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而IL-6升高則是認(rèn)知功能改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。磷酸二酯酶4D（PDE4D）基因SNP83多態(tài)性是循環(huán)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制之一，既往研究表明，具有C/C基因型的頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)后1個(gè)月的認(rèn)知功能受損比例顯著高于具有C/T、T/T基因型的患者[34]。頸動(dòng)脈狹窄患者中，載脂蛋白E（ApoE）-ε4基因攜帶人群的CEA術(shù)后認(rèn)知功能受損比例顯著高于非攜帶人群[35]。頸動(dòng)脈血管重建術(shù)對(duì)患者認(rèn)知功能的預(yù)后甚至可以通過(guò)術(shù)前的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值進(jìn)行預(yù)測(cè)，Halazun等[36]發(fā)現(xiàn)這一比值≥5的患者術(shù)后認(rèn)知功能受損風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。以上研究結(jié)果提示頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后的炎癥反應(yīng)程度、血脂調(diào)節(jié)等因素影響著認(rèn)知功能結(jié)局，頸動(dòng)脈血管重建圍術(shù)期控制炎癥、降低血脂水平或許是提高術(shù)后認(rèn)知功能獲益的新靶點(diǎn)。Robison等[37]發(fā)現(xiàn)CEA圍術(shù)期使用他汀類藥物和阿司匹林可以進(jìn)一步改善認(rèn)知功能，而合并糖尿病是術(shù)后認(rèn)知功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Mergeche等[38]通過(guò)術(shù)中TCD發(fā)現(xiàn)，因手術(shù)過(guò)程中阻斷頸動(dòng)脈導(dǎo)致的大腦中動(dòng)脈血流速度降低是術(shù)后認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素，因此該研究認(rèn)為應(yīng)盡可能地縮短術(shù)中頸動(dòng)脈阻斷時(shí)間，并且建立術(shù)中顱內(nèi)血管的TCD監(jiān)測(cè)，以防止認(rèn)知功能的醫(yī)源性損害。Heyer等[39]的研究也佐證了這一結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)中鉗夾頸動(dòng)脈阻斷血流的過(guò)程中將患者平均動(dòng)脈壓提高20%可以顯著改善術(shù)后認(rèn)知水平。此外，麻醉方式也可能是影響術(shù)后認(rèn)知功能的潛在因素，有研究表明全身麻醉下行CEA手術(shù)相對(duì)于局部麻醉下操作會(huì)增加術(shù)后認(rèn)知受損的風(fēng)險(xiǎn)，但全身麻醉后認(rèn)知功能的受損在數(shù)天后得到了緩解[40]。這種短期一過(guò)性的認(rèn)知功能變化可能與麻醉藥物本身有關(guān)，其對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者術(shù)后的遠(yuǎn)期認(rèn)知功能有何影響還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

5 總結(jié)

綜上所述，關(guān)于頸動(dòng)脈血管重建對(duì)認(rèn)知功能的影響，既往文獻(xiàn)尚未得出一致的結(jié)論，而這也給進(jìn)一步的研究提供了探索空間。尤其是對(duì)于無(wú)癥狀性或尚未達(dá)到手術(shù)干預(yù)指征的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者，需要進(jìn)一步研究明確頸動(dòng)脈血管重建術(shù)能否給這部分病例帶來(lái)認(rèn)知功能的獲益，這對(duì)于突破卒中預(yù)防這一傳統(tǒng)治療觀念以及擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證具有重要臨床意義；進(jìn)一步探究患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能結(jié)局的預(yù)測(cè)因素將為指導(dǎo)臨床圍術(shù)期治療和長(zhǎng)期隨訪工作提供新的視野。此外，認(rèn)知功能量表的標(biāo)準(zhǔn)化、隨訪時(shí)間的選擇以及研究對(duì)象的同質(zhì)性等問(wèn)題有待更科學(xué)的研究改進(jìn)，并且需要新技術(shù)以及交叉學(xué)科間的共同努力。