吳潔，黃紅艷#，王曉林，沈端端，鄭君，甘慶，余小花

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院1消化內(nèi)科，3骨科，4腫瘤科，武漢430000

2武漢大學(xué)中南醫(yī)院綜合醫(yī)療科，武漢4300000

胃癌是臨床中常見的發(fā)病率較高的惡性腫瘤，目前國際上每年因胃癌死亡的人數(shù)約75 萬例，其病死率居全部惡性腫瘤的第2 位[1]。研究表明，晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[2]。多數(shù)患者在出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時因手術(shù)切除率很低，僅少數(shù)患者才能進行手術(shù)治療。大部分晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者伴有一定程度的肝硬化、肝腹腔積液等并發(fā)癥，多數(shù)未達手術(shù)適應(yīng)證，無法實施手術(shù)切除[3]。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者即使進行了手術(shù)治療，仍會出現(xiàn)肝、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其手術(shù)切除率低，患者生存率也較低，中位生存時間約為8 個月[4-5]。射頻消融術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，與常規(guī)的手術(shù)切除相比，其安全性較高，并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較低[6]。對已經(jīng)確診為晚期胃癌且出現(xiàn)不同程度肝轉(zhuǎn)移的患者，可采用射頻消融術(shù)進行治療[7-9]。本研究探討了射頻消融術(shù)聯(lián)合化療治療晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及對免疫功能和生活質(zhì)量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象方法

1.1 研究對象

選取2016 年6 月至2018 年7 月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院和武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的98 例晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者。納入標準[10]：①均經(jīng)病理檢查確診為晚期胃癌，并且實驗室檢查顯示肝臟周圍出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶；②均為術(shù)后轉(zhuǎn)移；③肝臟內(nèi)的腫瘤未侵犯其他臟器；④腫瘤直徑﹤5 cm。排除標準：①具有不可糾正的凝血功能障礙；②合并肝內(nèi)外血管、膽管癌栓；③膽道及其他系統(tǒng)發(fā)生了感染；④心臟及肝臟等重要器官的功能發(fā)生減退。采用隨機數(shù)字表法將98 例晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者分為觀察組和對照組，每組49 例，對照組患者接受單純化療，觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上接受射頻消融術(shù)治療。觀察組中，男23 例，女26 例；年齡為35～76 歲，平均年齡為（54.4±1.3）歲；腫瘤直徑為5.7～14.9 cm，平均腫瘤直徑為（8.96±2.93）cm；病理類型：肝細胞肝癌41 例，膽管細胞性肝癌8 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)26 例，多發(fā)23 例；肝功能分級：A 級25 例，B 級16 例，C 級8 例。對照組中，男27 例，女22 例；年齡為39～78 歲，平均年齡為（56.7±1.4）歲；腫瘤直徑為5.7～14.9 cm，平均腫瘤直徑為（8.96±2.93）cm；病理類型：肝細胞肝癌37例，膽管細胞性肝癌12 例；腫瘤數(shù)目：單發(fā)31 例，多發(fā)18 例；肝功能分級：A 級40 例，B 級5 例，C 級4 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、病理類型、腫瘤數(shù)目等基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者接受單純化療。術(shù)后15 天開始化療，化療方案為替吉奧+奧沙利鉑（SOX）：替吉奧膠囊80 mg/（m2·d），第1～14 天，注射用奧沙利鉑130 mg/m2，第1 天，3 周為1 個療程，共治療6 個療程。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上接受射頻消融術(shù)治療，采用RITA1500 射頻消融系統(tǒng)，以Aloka α-10 彩色多普勒超聲診斷儀為超聲引導(dǎo)裝置，探頭為凸型，功率為3.5～4.5 MHz。治療方案由2 名經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)師協(xié)作完成。在超聲波的引導(dǎo)下將探頭置于腫瘤部位，根據(jù)患者的病情及治療方案進行腫瘤消融治療，消融過程中應(yīng)確保腫瘤完全消除，在此期間需嚴密觀察患者的病情變化情況，每次的消融治療維持在15 min 以內(nèi)，病情允許的情況下可進行多次消融，直至腫瘤病灶完全消除，手術(shù)結(jié)束后對患者進行計算機斷層掃描（CT）復(fù)查，觀察是否出現(xiàn)氣胸等并發(fā)癥。

1.3 觀察指標及評價標準

采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[11]評價兩組患者的臨床療效：完全緩解，腫瘤病灶完全消失，且至少維持4 周；部分緩解，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4 周；疾病穩(wěn)定，腫瘤病灶最大徑之和減少﹤30%或增加﹤20%，且至少維持4 周；疾病進展，腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。比較治療前后兩組患者的甲胎蛋白含量和T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+）水平[12]。采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表（World Health Organization quality of life 100，WHOQOL-100）評價兩組患者的生活質(zhì)量，包括軀體功能、心理功能以及社會功能3 個方面，評分越高表明患者的生活質(zhì)量越好[13]。對兩組患者進行隨訪，隨訪3 年，比較兩組患者的局部復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總有效率及甲胎蛋白含量的比較

治療后，觀察組患者的總有效率為89.8%（44/49），明顯高于對照組的65.3%（32/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.440，P﹤0.01）。治療前，觀察組患者的甲胎蛋白含量為（214.01±10.86）μg/L，與對照組的（213.17±12.05）μg/L 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；治療后，觀察組患者的甲胎蛋白含量為（177.54±1.75）μg/L，明顯低于對照組的（197.05±1.65）μg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.278，P﹤0.01）。

2.2 外周血T 淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后1 周，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 治療前后兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群水平的比較（±s）

表1 治療前后兩組患者外周血T 淋巴細胞亞群水平的比較（±s）

注：*與對照組治療后1周比較，P<0.01

指標CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+時間治療前治療后1周治療前治療后1周治療前治療后1周治療前治療后1周觀察組（n=49）52.75±8.27 62.37±6.14*29.45±2.87 39.75±3.28*28.27±2.87 22.74±4.18*1.04±0.31 1.75±0.22*對照組（n=49）52.45±7.23 57.22±3.15 28.97±3.01 32.87±2.89 27.89±3.69 26.75±2.55 1.04±0.32 1.23±0.42

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，兩組患者的軀體功能、社會功能、心理功能評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ﹥0.05）。治療后，觀察組患者的軀體功能、社會功能、心理功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者生活質(zhì)量評分的比較（±s）

注：*與對照組治療后比較，P<0.01

維度軀體功能社會功能心理功能時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=49）55.15±7.17 51.10±6.25*36.45±7.08 32.96±6.96*51.47±7.52 48.79±8.55*對照組（n=49）54.77±6.98 46.91±4.12 35.97±7.21 26.42±5.21 50.87±6.58 39.12±9.05

2.4 局部復(fù)發(fā)率的比較

隨訪時間為3～35 個月，觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率為12.24%（6/49），低于對照組患者的40.82%（20/49），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.261，P﹤0.05）。

3 討論

早期胃癌無特殊表現(xiàn)，少數(shù)患者會出現(xiàn)惡心、嘔吐等上消化道癥狀，不易引起重視，隨著腫瘤的生長，胃功能被影響時才會出現(xiàn)較為明顯的特征。胃癌發(fā)生的病理機制目前尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：①幽門螺桿菌感染。幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃腸道黏膜上皮細胞損傷，且不斷凋亡，使機體的氧自由基增多，細胞不斷地增生、惡化，最終導(dǎo)致胃部發(fā)生癌變[14]。②飲食和生活方式。長期食用腌漬或炭烤的食物會增加胃癌的發(fā)病率，吸煙者的胃癌發(fā)病率較不吸煙者高50%。③癌前病變和癌前疾病。癌前病變是指本身不具備惡性改變，但容易發(fā)生癌變的胃黏膜組織，癌前疾病是明顯增加了癌變危險性的臨床情況，如胃潰瘍、胃息肉、慢性萎縮性胃炎等[15]。胃癌轉(zhuǎn)移途經(jīng)主要包括3 種，即直接浸潤、血液轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，首先胃癌患者的腫瘤細胞會直接浸潤胃部周圍組織，然后通過血液流動或淋巴結(jié)系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般胃癌晚期患者會通過血液流動將腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至肝臟及腎臟等重要器官中[16]。目前臨床上胃癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的比例較高，大大增加了病死率，而且目前尚無比較完善的治療方案[17]。

美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[18]曾提出，胃癌晚期患者應(yīng)給予化療藥物治療，一旦出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，可以采取手術(shù)切除、動脈栓塞化療、移植手術(shù)或消融術(shù)等治療方式[19]。目前有眾多研究者對手術(shù)切除或單一化療方式的臨床效果提出質(zhì)疑。一般臨床上對于胃癌肝轉(zhuǎn)移患者多采用手術(shù)切除肝臟病灶，然后再對患者進行化療。然而對于已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的胃癌患者，單一的化療不能提高患者的生活質(zhì)量及生存時間。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，射頻消融術(shù)作為一種微創(chuàng)治療手段對胃癌的治療具有重要意義[20]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為89.8%，明顯高于對照組的65.3%（P﹤0.01），說明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療對胃癌肝轉(zhuǎn)移具有較好的臨床療效。甲胎蛋白是肝癌的重要標志物，正常健康人的肝細胞中不產(chǎn)生甲胎蛋白，然而當(dāng)發(fā)生肝癌時，由于肝細胞幼稚化無休止地生長惡化，具有了合成甲胎蛋白的能力，甲胎蛋白對肝癌的診斷與監(jiān)測具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的甲胎蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），治療后觀察組患者的甲胎蛋白水平明顯低于對照組（P﹤0.01），說明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可降低胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的甲胎蛋白水平。

T 淋巴細胞亞群是機體防御腫瘤的一道天然屏障，能夠反映機體的免疫功能，其中CD3+是成熟淋巴細胞，表示人體細胞的免疫功能狀態(tài)；CD4+是調(diào)控免疫反應(yīng)最重要的樞紐細胞；CD8+屬于免疫反應(yīng)中的直接殺傷性細胞；CD4+/CD8+比值可用于判斷人體免疫功能是否紊亂。本研究結(jié)果顯示，治療后1 周，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）。說明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療可改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的免疫功能。

生活質(zhì)量評分的測定能夠幫助臨床醫(yī)師判斷患者受疾病影響的嚴重程度，有助于臨床醫(yī)師制訂治療方案。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的軀體功能、社會功能、心理功能評分均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）；隨訪3～35 個月，觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。說明射頻消融術(shù)聯(lián)合化療能夠提高患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。

研究顯示，在腫瘤治療的過程中，微創(chuàng)治療手段可以發(fā)揮很好的臨床療效，以射頻消融術(shù)及熱療等治療方式為代表，均取得了很好的療效，延長了患者的生存時間，被臨床醫(yī)師廣泛應(yīng)用[21-22]。本研究分析了射頻消融術(shù)治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效，射頻消融術(shù)的作用原理主要是利用電流產(chǎn)生強大的磁場，在接觸人體后加快了體內(nèi)的離子運動，使其與機體中其他的細胞、組織、分子等產(chǎn)生摩擦，在此過程中產(chǎn)生的熱能可以刺激腫瘤細胞，使腫瘤細胞內(nèi)的水分不斷揮發(fā)，直至腫瘤組織壞死最終脫落，從而達到清除腫瘤病灶的目的，同時射頻消融術(shù)還可以增強腫瘤細胞的穿透力，加快機體對化療藥物的吸收，將腫瘤細胞徹底清除，在治療過程中可以根據(jù)病情進行多次消融，其對肝臟的損害較小，且創(chuàng)傷小，在輔助治療中效果明顯[23]。

綜上所述，射頻消融術(shù)聯(lián)合化療對晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移患者具有較好的臨床療效，且可改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率。