王靜，郝學志，邢鐠元，王琦，李峻嶺#

1北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

2國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京1000210

小細胞肺癌發(fā)病率約占所有肺癌類型的14%[1]，惡性程度高、預后差，放化療是其主要的治療手段，局限期小細胞肺癌的同步放化療有效率為70%～90%，廣泛期含鉑方案聯(lián)合化療有效率為60%～70%，雖然近期緩解率較高，但多數(shù)患者很快出現(xiàn)復發(fā)進展，局限期小細胞癌患者中位總生存期（overall survival，OS）為14～20 個月，2 年生存率約為40%，廣泛期患者的中位總生存期為9～11 個月，2 年生存率不足5%[2]。

近年來，免疫檢查點抑制劑在實體腫瘤尤其非小細胞肺癌的治療中取得了令人驚喜的成績，長期生存獲益明顯優(yōu)于化療。Impower133 研究[3]采用阿替利珠單抗+依托泊苷+卡鉑（EC 方案）治療廣泛期小細胞肺癌，OS 較標準化療方案延長2 個月（12.3 個月vs 10.3 個月，HR=0.7，P=0.0069），1 年生存率分別為51.7%和38.2%，目前，中國國家藥品監(jiān)督管理局已批準阿替利珠單抗上市，聯(lián)合化療用于廣泛期小細胞肺癌的一線治療。Keynote028研究[4]和Keynote158 研究[5]將帕博利珠單抗作為小細胞肺癌的二線及以上治療方案，其中位緩解持續(xù)時間超過18 個月，基于上述研究，美國食品藥品管理局（FDA）已批準帕博利珠單抗用于小細胞肺癌的三線治療。目前，關于免疫檢查點抑制劑在中國小細胞肺癌患者的真實世界數(shù)據(jù)較少。本研究回顧性分析小細胞肺癌患者接受免疫檢查點抑制劑治療的臨床資料，以評估免疫治療在臨床實際應用中的療效和耐受性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年3 月至2019 年12 月北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院收治的接受免疫檢查點抑制劑治療的小細胞肺癌患者。納入標準：均經(jīng)病理學診斷為小細胞肺癌，有明確可測量病灶；治療過程中接受過免疫檢查點抑制劑[包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑或程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑]治療。排除標準：無明確病理診斷依據(jù)，無可測量病灶；未明確記錄使用免疫檢查點抑制劑類型、用量、用藥時間和不良反應；未明確記錄既往治療經(jīng)過，隨訪資料不完整。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入9 例接受免疫檢查點抑制劑治療的小細胞肺癌患者。

1.2 治療方法

所有患者均接受免疫檢查點抑制劑治療（無論免疫檢查點抑制劑的類型，帕博利珠單抗和信迪利單抗均采用200 mg，3 周1 次；納武單抗采用3 mg/kg，2 周1 次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應），無論單藥還是聯(lián)合其他治療模式，聯(lián)合方案均包括化療、抗血管生成藥物或另一種免疫檢查點抑制劑。采用問診和電話隨訪的方式對所有患者進行隨訪，隨訪截止至2019 年12 月31日，每月1 次，無失訪。

1.3 觀察指標和評估標準

①收集9 例小細胞肺癌患者的臨床資料，包括性別、年齡、臨床分期、PD-1 抑制劑類型、治療線數(shù)、聯(lián)合治療方案、吸煙史、胸部放療史和臨床療效。②采用實體瘤療效評價標準1.1 版（response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1）[6]評估小細胞肺癌患者的臨床療效，包括完全緩解（complete response，CR）、部 分 緩 解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）和病情穩(wěn)定（stable disease，SD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。無進展生存期（progression free survival，PFS）指首次使用免疫檢查點抑制劑開始至PD 或死亡的時間；緩解持續(xù)時間（duration of response，DOR）指腫瘤第一次評估為CR 或PR 至第一次被評估為PD 或任何原因死亡的時間。③采用美國國家癌癥研究所常規(guī)毒性判定標準3.0（National Cancer Institute-common toxicity criteria 3.0，NCI-CTC 3.0）進行評估。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 軟件對所有進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示；采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

9 例小細胞肺癌患者中，男7 例（均有吸煙史），女2 例（均不吸煙）；年齡45～72 歲，中位年齡58.3歲；臨床分期：局限期病變局部復發(fā)2 例，初治局限期病變1 例，廣泛期病變6 例；治療方法：1 例初治的局限期患者一線接受PD-1 抑制劑聯(lián)合EC 方案化療，4 例患者接受二線PD-1 抑制劑治療（其中3例聯(lián)合化療），4 例患者在三線及以上治療后接受了PD-1 抑制劑治療（其中1 例接受PD-1 聯(lián)合另一種免疫檢查點抑制劑——伊匹單抗）。（表1）

2.2 臨床療效

9 例小細胞肺癌患者的ORR 為22.2%（2/9），DCR 為55.5%（5/9），2 例獲得PR 的患者中，1 例二線接受PD-1 抑制劑聯(lián)合化療治療，1 例接受六線PD-1 抑制劑聯(lián)合伊匹單抗治療；3 例獲得SD 患者的均接受了PD-1 抑制劑聯(lián)合化療。4 例單純接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，1 例患者獲得PR，其余3 例均PD。9 例小細胞肺癌患者的PFS 為4.0 個月（95%CI：0～11.1 個月），在4 例二線及以上接受PD-1 抑制劑治療的患者中PFS 為1.58 個月（95%CI：0～5.2 個月）（圖1、圖2）。1 例二線使用PD-1 抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗及伊立體康治療的患者的DOR 達到了4.0 個月，接受PD-1 抑制劑聯(lián)合伊匹單抗治療的患者持續(xù)緩解時間超過2 年。

2.3 不良反應

9 例非小細胞肺癌患者中，不良反應發(fā)生率為66.7%（6/9），其中2 級免疫性肺炎2 例（22.2%），均在激素治療過程中繼發(fā)復雜細菌感染，停止免疫治療；肝功能損害2 例（22.2%），其中1 例為3 級肝功能損害，繼發(fā)肝衰竭死亡，另1 例為1 級肝功能損害，未影響后續(xù)治療；2 級皮疹1 例（11.1%）；2 級骨髓抑制2 例（22.2%）。

表1 9 例小細胞肺癌患者的臨床特征

圖1 9例非小細胞肺癌患者的PFS曲線

圖2 8例二線及以上接受免疫檢查點抑制劑治療的非小細胞肺癌患者的PFS曲線

3 討論

本研究中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合或不聯(lián)合化療的有效率為22.2%（2/22），其中1 例為三線以上治療的患者，1 例為二線治療聯(lián)合化療。所有DCR的患者中，4 例聯(lián)合了化療，僅1 例為單純免疫檢查點抑制劑治療，且為兩種免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合。4 例疾病進展的患者中，3 例為單純免疫檢查點抑制劑治療，1 例聯(lián)合化療，且均為二線及以上的治療。由此可見，免疫檢查點抑制劑與化療聯(lián)合，似乎獲益更為明顯，這與免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌的數(shù)據(jù)一致，Checkmate 026 研究[7]中，PD-L1 表達陽性的晚期非小細胞肺癌患者接受一線納武單抗單藥治療，與化療比較，此類患者無明顯的生存獲益（ORR：26% vs 33%；PFS：4.2 個月vs 5.9 個月，P﹥0.05）。但Keynote407 研究[8]采用帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線治療晚期肺鱗狀細胞癌的有效率分別為57.9%和38.4%；Keynote189[9]研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類一線治療非鱗非小細胞肺癌的有效率亦明顯優(yōu)于單純化療（48.3% vs 19.9%，P﹤0.01）。免疫檢查點抑制劑與化療聯(lián)合的理論基礎包括以下三個方面：①化療可促進腫瘤細胞死亡，促進腫瘤抗原釋放，促進抗原提呈細胞提呈新抗原給T細胞，激活抗腫瘤免疫[10-11]；②化療可殺傷腫瘤誘導產(chǎn)生的調(diào)節(jié)性T細胞和免疫抑制細胞，從而間接激活免疫；③此外，腫瘤本身可誘導機體發(fā)生免疫抑制，免疫抑制劑可能通過激活免疫增加化療的作用[10]。

但臨床上，仍然有相當一部分患者不能從免疫檢查點抑制劑的治療中獲益，其中一個重要的原因就與腫瘤微環(huán)境復雜的調(diào)節(jié)機制有關。腫瘤微環(huán)境包括腫瘤間質(zhì)細胞和免疫細胞、細胞外基質(zhì)分子、血管和淋巴管，其中腫瘤血管是實體瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素，血管異?？蓪е履[瘤乏氧狀態(tài)從而上調(diào)PD-1 的表達和免疫抑制細胞的浸潤[12]。貝伐珠單抗作為抗血管生成藥物的典型代表，一方面可阻斷腫瘤新生血管生成，另一方面還可使腫瘤血管正常化，促進免疫效應細胞進入腫瘤組織，下調(diào)免疫抑制細胞的表達，將腫瘤微環(huán)境的抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)[11]，為聯(lián)合免疫治療提供理論基礎。Impower150[13]研究也驗證了免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療可獲益。但兩項Ⅲ期研究[14-15]的數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療小細胞肺癌并未取得生存獲益。Impower150 研究[13]中，免疫檢查點抑制劑+抗血管生成藥+化療的三藥聯(lián)合的模式能否在小細胞肺癌的治療獲得同樣的結(jié)論有待進一步的研究探索，貝伐珠單抗能否提高小細胞肺癌免疫治療的療效需要進一步的數(shù)據(jù)支持，多靶點的小分子抗血管藥物安羅替尼也值得進一步探索。

研究顯示，PD-L1 的表達與免疫檢查點抑制劑的療效密切相關[16-17]。Keynote028 研究[4]中，帕博利珠單抗二線以上治療PD-L1 表達陽性的廣泛期小細胞肺癌的治療有效率達33.3%，而在Checkmate032 研究[18]中，納武單抗三線及以上治療小細胞肺癌的治療有效率為11.9%，納武單抗單藥治療的患者中PD-L1 表達≥1%和﹤1%的兩組人群并未觀察到療效的差異。既往的研究也發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌PD-L1 的表達水平較低[19]。

目前，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden，TMB）也成為了預測免疫檢查點抑制劑臨床療效的標志物[20-21]，小細胞肺癌被認為是具有最高突變負荷的腫瘤。Checkmate032 研究[18]的單獨分析顯示，TMB 高的患者（全外顯子測序有248 突變）的ORR 為21.3%，而TMB 低的患者為4.8%（0﹤143 個突變）。然而在Impower133 研究[3]中阿替利珠單抗聯(lián)合化療用于一線廣泛期小細胞肺癌的治療，并未觀察到TMB 與療效的明確關系，無論TMB 界值是10/MRb 或16/MRb。由此推論，盡管TMB 水平較高，但由于小細胞肺癌組織免疫細胞浸潤少，PD-L1 的表達水平偏低4,18-19]，從而影響了免疫治療的療效，且由于檢測方法的不同，使TMB 的界值無法統(tǒng)一，也影響了其作為療效預測的價值。此外，有研究認為，與非小細胞肺癌相比，小細胞肺癌中主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）分子的下調(diào)及不同的自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)，可能會導致機體對免疫療法的響應降低[22]。鑒于小細胞肺癌病理生理機制的復雜性，單一的生物標志物難以達到預測其療效的目的，需要從分子病理層面進一步探索可能的療效預測因素。

本研究結(jié)果顯示，9 例小細胞肺癌患者中，1 例患者的死亡與不良反應相關，2 例因不良反應（肺炎）停藥。2 例免疫性肺炎的患者既往均進行過胸部放療，曾經(jīng)出現(xiàn)過放射性肺炎。但由于本研究納入的病例數(shù)較少，不能完全反映不良反應的實際發(fā)生情況，胸部放療是否會增加免疫性肺炎的發(fā)生風險有待更多的數(shù)據(jù)證實。

盡管小細胞肺癌患者的初始治療有效率較高，但容易復發(fā)轉(zhuǎn)移，復發(fā)后的治療較為困難，有效率低，患者生存期短。免疫檢查點抑制劑為二線以上復發(fā)轉(zhuǎn)移的小細胞肺癌的治療提供一個新的治療選擇。

綜上所述，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在多線治療中仍有效，而單純使用免疫檢查點抑制劑的療效不佳，尚需進一步探索最佳的小細胞肺癌治療模式，以改善腫瘤微環(huán)境，以期待免疫檢查點抑制劑能獲得更大的療效。