張浩然，李庭震，婁晨怡，王一鳴，蔣軍榮

(臺州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生化制藥研發(fā)中心，浙江 臺州 318000)

奧美沙坦(Olmesartan)，化學(xué)名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基〗甲基咪唑-5-羧酸，是日本三共株式會社研制的一種新型血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，于2002年5月美國率先上市[1]。4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(144689-93-0,1)是制備奧美沙坦的一個關(guān)鍵中間體[2]。1的合成主要有：①以原丁酸三甲酯與2,3-二氨基丁烯二腈為原料，經(jīng)環(huán)合、水解得到咪唑二羧酸，最后經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到咪唑單酯(1)[3]。②以酒石酸為原料經(jīng)混酸硝化、醛氨縮合得到咪唑二羧酸，再經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到咪唑單酯(1)[4-5]。③以鄰苯二胺為原料，在脫水劑PPA作用下與正丁酸縮合得到2-丙基-1H-苯并咪唑，再經(jīng)氧化開環(huán)得到咪唑二羧酸，最后經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到咪唑單酯(1)[6-7]。

本研究參考文獻(xiàn)[4-5]合成了1，并進(jìn)行了適當(dāng)?shù)墓に嚫倪M(jìn)。以酒石酸為原料，經(jīng)混酸硝化、醛氨縮合得到2-正丙基-4，5-咪唑二酸(2)，最后經(jīng)酯化、格氏反應(yīng)得到咪唑單酯(1)。并經(jīng)核磁共振確證其結(jié)構(gòu)。

實驗部分

1 2-正丙基-4，5-咪唑二酸(2)的制備

在250mL三口瓶中加入25g酒石酸，冰浴冷至0℃，加入100mL發(fā)煙硝酸。開始滴加100mL濃硫酸(溫度控制在10～20℃之內(nèi))，滴加完畢，靜止2h，抽濾得到白色固體。(注：①抽濾時保持溫度不高于20℃；②抽濾濾液為廢酸，后面酸化用)。

將白色固體轉(zhuǎn)移至已放250g冰的1L四口瓶中，攪拌下待固體全部溶解。滴加氨水至PH值至9，在滴加過程中溫度上升很快，注意滴加速度，控制溫度在10℃以下。然后滴加醛胺溶液，滴加完畢，過夜。用廢酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至3，滴加過程中維持溫度5℃左右，滴加完畢后需要繼續(xù)攪拌1小時，出現(xiàn)大量懸浮物，靜止1h，抽濾得淡黃色固體，用50mL丙酮打漿洗，過濾，再用50mL水打漿洗，抽濾，干燥得到白色固體(2)21.2g，收率64.26%。(注：①醛胺溶液配制：在250mL單口瓶中加入正丁醛62.5mL，分批加入濃氨水為153mL，配制過程發(fā)熱非常厲害，冰浴冷卻)。

2 2-正丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(3)的制備

在500mL燒瓶中加入二酸化合物(2) 12.5g (0.0625mol)，再加入250mL無水乙醇，往反應(yīng)液中滴加1.25mL濃鹽酸，冷卻，保持溫度5℃以下滴加氯化亞砜25mL(0.345mol)。滴畢，室溫下攪拌2h(室溫控制在溫度18～25℃之間)，加熱回流3h。冷卻至室溫，蒸除溶劑，往殘留液加入250mL水，攪拌溶解，加入1.5g活性炭，室溫攪拌20min，抽濾，將濾液冷至5℃，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液PH到7，析出大量白色固體，抽濾，水洗，干燥得到白色固體(3)15.3g，收率95.39%。m.p.:82～84 ℃ (lit.[3]m.p.:84～86 ℃)。

3 格式試劑的制備

在50mL干燥的四氫呋喃溶液中通入溴甲烷氣體17.5g，然后將此溶液小部分(5mL)滴加至裝有4g鎂條、一粒碘、25mL干燥四氫呋喃的溶液中，引發(fā)反應(yīng)后，慢慢滴加剩余溴甲烷的四氫呋喃溶液，保持反應(yīng)微沸。加完后，繼續(xù)回流反應(yīng)3h直至鎂條幾乎消失。

4 2-正丙基-4-[(1-羥基-1-甲基)乙基]-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(1)的制備

將二酯化合物(3)7.5 g (4.5mmo l) 溶于25 mL 干燥的二氯甲烷中,慢慢滴加到自制的格氏試劑，滴加期間，維持溫度與15℃以下。加畢，在15 ℃ 攪拌2 h,冷卻至0℃，滴加50mL氯化胺飽和溶液(期間溫度上升很快，需緩慢滴加)，然后加入乙酸乙酯75 mL，分層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌(3×15mL)，用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮得淡黃色油狀液體7 g，加入稀鹽酸(10%,75mL)和活性炭(1g)于50℃下攪拌30min，過濾除去活性炭。將濾液冷卻至0℃，并用10% NaOH 調(diào)節(jié)pH值至7，冷卻至-5℃固話。然后于室溫下將冰塊自然溶解，過濾，水洗，干燥得到白色固體(1) 5.86g，收率82.7%。m.p.:100-102℃ (lit.[3]m.p.:101瑍102 ℃)。1HNMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[4]一致。

5 結(jié)果與討論

①在制備及過濾2,3-二氧基丁二酸時，控制溫度很重要，溫度過高易產(chǎn)生較多副產(chǎn)物；②在制備二酸化合物(2)時，采用廢酸來替代新鮮的酸來調(diào)節(jié)pH，雖然粗產(chǎn)物的顏色稍深且易發(fā)粘，但分別經(jīng)丙酮、水打漿后還是能得到較好的產(chǎn)品，大大減少了廢酸的排放和新鮮酸的使用；③在制備二酯化合物(3)時，采用活性炭在水相脫色，且在水相中經(jīng)調(diào)節(jié)pH來析出產(chǎn)品，減少了萃取及蒸發(fā)操作，也減少了萃取劑的使用；④在制備單酯化合物(1)時，控制的量比較重要，格氏試劑量過高，會出現(xiàn)較多副產(chǎn)物。