馮瑞瑞 譯，紀(jì)泛撲，祁興順 審校

1 北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，沈陽 110840； 2 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染科，西安 710004

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2020年5月4日?qǐng)?bào)告，全球共有3 407 747例患者被診斷為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，死亡人數(shù)達(dá)238 198例(7.0%)。肝病學(xué)領(lǐng)域亟需臨床實(shí)踐指導(dǎo)。近日，亞太地區(qū)16個(gè)國(guó)家或行政區(qū)域的22位肝病學(xué)家組成了工作小組，通過網(wǎng)絡(luò)會(huì)議制定了這部亞太肝病學(xué)會(huì)(APASL)指導(dǎo)意見，提出了診斷、治療和預(yù)防方面的最佳策略。APASL指導(dǎo)委員會(huì)采用證據(jù)“類別”(反映獲益與風(fēng)險(xiǎn))和“等級(jí)”(評(píng)估強(qiáng)度或確定性)以描述推薦意見的證據(jù)質(zhì)量。本文就該共識(shí)主要內(nèi)容及推薦意見摘譯如下。

1 流行病學(xué)、臨床特征和評(píng)估

推薦意見：

(1)COVID-19患者的診斷應(yīng)基于WHO臨時(shí)指南。(Ⅰ 類，C級(jí))

(2)是否進(jìn)行病毒學(xué)檢測(cè)應(yīng)基于臨床和流行病學(xué)因素，且與感染可能性有關(guān)。(Ⅰ類，C級(jí))

2 如何評(píng)估和處理COVID-19患者的肝損傷？

肝生化指標(biāo)升高的COVID-19患者的評(píng)估策略如圖1所示。

推薦意見：

(1)在大多數(shù)情況下，密切監(jiān)測(cè)肝功能的保守治療是充分的。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)所有COVID-19患者都應(yīng)篩查乙型肝炎表面抗原；尤其是近期計(jì)劃使用IL-6單克隆抗體或其他免疫抑制劑的乙型肝炎患者，應(yīng)予以核苷類似物治療。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)既往診斷為慢性肝病的患者，包括代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)不應(yīng)忽視COVID-19患者治療期間藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，需仔細(xì)評(píng)估。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)藥物可能會(huì)導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但治療組總體發(fā)病率與安慰劑組或總體COVID-19患者相比無顯著差異。推薦此類患者密切監(jiān)測(cè)肝功能。(Ⅰ 類，B級(jí))

(6)慢性肝病是COVID-19疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并應(yīng)優(yōu)先作為藥物試驗(yàn)的候選對(duì)象。(Ⅰ類，C級(jí))

(7)接受瑞德西韋治療的患者，尤其是慢性肝病患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能；失代償期肝病和ALT>5倍正常值上限的患者不應(yīng)使用瑞德西韋。(Ⅰ類，C級(jí))

3 進(jìn)行選擇性醫(yī)療實(shí)踐—會(huì)診、影像學(xué)檢查、肝臟活檢、內(nèi)鏡檢查

3.1 會(huì)診

推薦意見：

(1)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，以最少的醫(yī)務(wù)人員對(duì)非COVID-19的患者進(jìn)行門診和住院查房。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)不鼓勵(lì)與飲食、藥學(xué)、社會(huì)工作和護(hù)理人員進(jìn)行面對(duì)面的多學(xué)科查房。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)評(píng)估患者能否通過電話或遠(yuǎn)程醫(yī)療的形式進(jìn)行隨訪，并鼓勵(lì)通過這些方式進(jìn)行早期監(jiān)測(cè)，以減少面診。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)僅對(duì)急癥和臨床顯著性肝病(如黃疸、ALT或AST升高>500 U/L、近期出現(xiàn)肝臟失代償事件)的新發(fā)患者考慮面診。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)評(píng)估患者輸注白蛋白的必要性。若1周需輸注兩次或更多次白蛋白，應(yīng)考慮住院治療(Ⅱb類，C級(jí))。過渡期，需評(píng)估高蛋白食物的攝入或口服白蛋白制劑。

3.2 影像學(xué)

推薦意見：

(1)非COVID-19且病情穩(wěn)定的肝細(xì)胞癌(HCC)患者，繼續(xù)通過遠(yuǎn)程醫(yī)療并在當(dāng)?shù)貦z測(cè)AFP，以監(jiān)測(cè)HCC。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)盡可能按計(jì)劃繼續(xù)對(duì)HCC高風(fēng)險(xiǎn)人群(肝硬化、慢性乙型肝炎患者)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。與患者討論延遲監(jiān)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)和益處后，可以推遲2個(gè)月。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)HCC風(fēng)險(xiǎn)增加(如AFP值升高或出現(xiàn)肝結(jié)節(jié))的患者應(yīng)優(yōu)先監(jiān)測(cè)HCC。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)除有顯著的臨床指征外，應(yīng)避免為了行影像學(xué)檢查比如超聲檢查而搬運(yùn)COVID-19患者。(Ⅰ類，C級(jí))

3.3 肝臟活檢

推薦意見：

(1)對(duì)于非COVID-19的患者，取消所有擇期或非緊急性肝活檢。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)對(duì)于非COVID-19的患者，當(dāng)肝活檢結(jié)果將對(duì)治療有重大影響時(shí)(如疑有自身免疫復(fù)燃或排斥反應(yīng)等)，可進(jìn)行肝活檢。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)COVID-19患者不應(yīng)進(jìn)行肝活檢。(Ⅰ類，C級(jí))

3.4 內(nèi)鏡檢查

推薦意見：

(1)應(yīng)推遲擇期或非緊急的內(nèi)鏡檢查。肝臟彈性(LSM)、FIB-4或血小板計(jì)數(shù)等非侵入性檢查方法均可用于識(shí)別高危靜脈曲張出血患者(Baveno-Ⅵ標(biāo)準(zhǔn))。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)上、下消化道出血和上行性膽管炎應(yīng)行緊急或急診內(nèi)鏡檢查。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)當(dāng)確診COVID-19或COVID-19患病風(fēng)險(xiǎn)高的患者行內(nèi)鏡檢查時(shí)，所有醫(yī)務(wù)工作者穿戴個(gè)人防護(hù)裝備(PPE)，包括帶面屏的N95口罩、防水的長(zhǎng)袖長(zhǎng)袍和手套；當(dāng)COVID-19患病風(fēng)險(xiǎn)低的患者行內(nèi)鏡檢查時(shí)，醫(yī)務(wù)工作者也應(yīng)穿戴帶面屏的N95口罩、防水的長(zhǎng)袖長(zhǎng)袍和手套。(Ⅰ類，C級(jí))

4 肝病的急救措施

推薦意見：

(1)推遲所有擇期和(或)非緊急操作。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)必要時(shí)，仍需行緊急操作。例如，肝活檢以排除移植排斥反應(yīng)或診斷自身免疫性肝炎、治療性穿刺、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)、內(nèi)鏡下套扎治療靜脈曲張出血、急診膽管手術(shù)治療膽管炎和膿毒癥。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)所有參與內(nèi)鏡和其他急救操作治療確診或高危COVID-19患者的醫(yī)務(wù)人員均應(yīng)佩戴帶面屏的N95口罩、防水長(zhǎng)袖長(zhǎng)袍和手套。(Ⅰ類，C級(jí))

5 肝移植和自身免疫性疾病的處理

5.1 肝移植

推薦意見：

(1)根據(jù)當(dāng)?shù)刭Y源的限制和COVID-19暴發(fā)的狀態(tài)，考慮肝移植限于急診或緊急情況[如急性肝衰竭、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分高、HCC進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高]。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)獲取器官前，在供者的鼻咽拭子或支氣管肺泡灌洗液中查找有無SARS-CoV-2 RNA，或行胸部CT以尋找有無COVID-19的證據(jù)。陰性結(jié)果不能排除感染的可能。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)避免使用有COVID-19證據(jù)的尸體或活體供體。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)評(píng)估肝移植受者是否患有COVID-19，特別是當(dāng)受者出現(xiàn)臨床癥狀或接觸過COVID-19確診病例。COVID-19患病期間肝移植的風(fēng)險(xiǎn)必須與延遲肝移植的風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)護(hù)人員被感染的風(fēng)險(xiǎn)相互權(quán)衡。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)所有等待肝移植的患者都需明確COVID-19大流行對(duì)他們病情的影響。(Ⅰ類，C級(jí))

(6)COVID-19大流行期間進(jìn)行肝移植的患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療方案。(Ⅰ類，C級(jí))

(7)非COVID-19的肝移植受者不應(yīng)減少免疫抑制劑。減少免疫抑制劑有可能增加發(fā)生同種異體排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。(Ⅰ類，C級(jí))

(8)對(duì)于普通型COVID-19患者，可考慮減少免疫抑制劑用量。對(duì)于伴有淋巴細(xì)胞減少、發(fā)熱或肺炎惡化的患者，應(yīng)減少免疫抑制劑。對(duì)于腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者，一定要避免使用免疫抑制劑，且需密切監(jiān)測(cè)異體移植物功能。(Ⅰ類，C級(jí))

(9)應(yīng)按照當(dāng)?shù)氐闹贫群头桨钢委熤匦虲OVID-19的肝移植受者。一定要考慮藥物間的相互作用。(Ⅰ類，C級(jí))

(10)移植中心應(yīng)通過加強(qiáng)手衛(wèi)生、社會(huì)隔離、物理隔離、避免院內(nèi)傳播等方式，協(xié)助肝移植受者避免罹患COVID-19，維護(hù)肝移植隨訪。調(diào)整疾病控制和隨訪方式，包括遠(yuǎn)程醫(yī)療/電話訪視和當(dāng)?shù)剡M(jìn)行血化驗(yàn)檢查。必要時(shí)，立即采取醫(yī)療干預(yù)。(Ⅰ類，C級(jí))

(11)所有肝移植受者均應(yīng)接種流感和肺炎球菌疫苗。(Ⅰ 類，B級(jí))

5.2 自身免疫性疾病的處理

推薦意見：

(1)按標(biāo)準(zhǔn)指南診斷和管理自身免疫性肝病(AILD)患者。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)非COVID-19的患者，免疫抑制劑應(yīng)維持最低有效劑量，不應(yīng)減量或停藥。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)輕型COVID-19的AILD患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行常規(guī)免疫抑制劑和其他藥物治療。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)應(yīng)按當(dāng)?shù)刂贫裙芾碇匦虲OVID-19的AILD患者。不應(yīng)停用糖皮質(zhì)激素，可能需要給予應(yīng)激劑量。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)臨床醫(yī)生應(yīng)通過加強(qiáng)手衛(wèi)生、社會(huì)隔離、物理隔離、避免院內(nèi)傳播等方式，避免AILD患者罹患COVID-19。調(diào)整疾病控制和隨訪方式，包括遠(yuǎn)程醫(yī)療/電話訪視和當(dāng)?shù)剡M(jìn)行血化驗(yàn)。必要時(shí)，立即采取醫(yī)療干預(yù)。(Ⅰ類，C級(jí))

(6)AILD患者應(yīng)接種流感和肺炎球菌疫苗。(Ⅰ類，B級(jí))

6 HCC患者

6.1 病情穩(wěn)定的病毒性肝炎或肝硬化門診患者的HCC篩查

推薦意見：

(1)避免患者頻繁進(jìn)入醫(yī)院，推遲HCC篩查。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)參考影像學(xué)指南篩查HCC。

6.2 HCC治療

推薦意見：

(1)對(duì)于新發(fā)HCC患者，可考慮推遲擇期肝移植術(shù)、切除手術(shù)或放療(Ⅱa類，C級(jí)) ?？煽紤]行射頻消融術(shù)、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、激酶抑制劑或免疫療法?？紤]將免疫治療的療程改為4～6周。(ⅡA類，C級(jí))

(2)對(duì)于非COVID-19的HCC患者，若已治療，可酌情繼續(xù)治療(Ⅰ類，C級(jí))。 對(duì)于非COVID-19的HCC患者，若已使用激酶抑制劑，可繼續(xù)治療?？煽紤]將免疫治療的療程改為4～6周。(Ⅱa類，C級(jí))

(3)避免過度飲酒。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)精細(xì)管理合并疾病，如心血管疾病、糖尿病和高血壓。(Ⅰ類，C級(jí))

7 慢性肝病是COVID-19疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素

推薦意見：

(1)肝硬化、HCC和應(yīng)用免疫抑制劑治療(自身免疫性肝炎或肝移植術(shù)后)的患者因全身免疫功能低下，可能更易罹患COVID-19。(ⅡA，類C級(jí))

(2)病情穩(wěn)定的慢性乙型肝炎、丙型肝炎、MAFLD或膽汁淤積性肝病患者對(duì)SARS-CoV-2的易感性可能增加。(Ⅱ A類，C級(jí))

(3)慢性乙型肝炎、MAFLD和肝硬化可能是重型COVID-19的危險(xiǎn)因素。(Ⅰ類，B級(jí))晚期肝病患者應(yīng)嚴(yán)格遵守物理隔離原則，以避免罹患COVID-19。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)對(duì)于非COVID-19的患者，若已接受治療，應(yīng)繼續(xù)乙型肝炎和丙型肝炎治療。臨床確診的新發(fā)肝病患者應(yīng)進(jìn)行乙型肝炎和丙型肝炎的抗病毒治療。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)已接受治療的COVID-19患者，應(yīng)繼續(xù)乙型肝炎和丙型肝炎治療。COVID-19患者無需常規(guī)進(jìn)行乙型肝炎初始治療；然而，若臨床懷疑乙型肝炎復(fù)發(fā)、計(jì)劃使用IL-6單克隆抗體或使用其他免疫抑制劑治療，則考慮治療。COVID-19患者無需常規(guī)進(jìn)行丙型肝炎初始治療。(Ⅰ類，C級(jí))

(6)與患者討論晚期肝病的診斷和治療，并記錄討論過程。(Ⅰ類，C級(jí))

8 進(jìn)行臨床試驗(yàn)

推薦意見：

(1)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的執(zhí)行能力，包括為醫(yī)務(wù)工作者配備足夠的PPE、額外檢查旅游史和接觸史、體溫測(cè)量和咽拭子檢測(cè)SARS-CoV-2。(Ⅰ類，C級(jí))

(2)對(duì)于無法進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)訪視的受試者，需與贊助商溝通如何才能實(shí)施安全性評(píng)估和研究操作的替代方法，如電話溝通、虛擬訪視、當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)檢查。研究者回顧所有可得到的安全信息并與醫(yī)學(xué)監(jiān)查員討論后，可作出治療決策。(Ⅰ類，C級(jí))

(3)研究者認(rèn)為受試者繼續(xù)接受治療是安全的，則可以安排將藥物郵寄到受試者家中。若試驗(yàn)用藥(investigational product, IP)的供應(yīng)鏈或運(yùn)輸受到影響，則可安排研究機(jī)構(gòu)之間轉(zhuǎn)運(yùn)IP，贊助商直接向受試者提供IP(避開臨床試驗(yàn)藥物機(jī)構(gòu))，或商業(yè)購(gòu)買被許可的產(chǎn)品?？赏ㄟ^家庭護(hù)理或當(dāng)?shù)蒯t(yī)護(hù)人員管理進(jìn)行IP管理，如輸液等。(Ⅰ類，C級(jí))

(4)記錄并列清因COVID-19大流行而違反研究方案的所有研究訪視或操作，并向倫理委員會(huì)遞交報(bào)告，說明造成違反研究方案的原因。預(yù)計(jì)會(huì)有大量臨床試驗(yàn)方案偏離，因此該清單可簡(jiǎn)化方案偏離報(bào)告。(Ⅰ類，C級(jí))

(5)向地方法規(guī)部門和倫理委員會(huì)報(bào)告COVID-19大流行的應(yīng)急措施，確保這些措施是可行的。在研究范圍內(nèi)調(diào)整研究方案，包括但不限于遠(yuǎn)程訪視、為受試者家中郵寄IP、方案修訂，應(yīng)向倫理委員會(huì)提交審批。另外，受試者應(yīng)知情并同意研究方案的變更。(Ⅰ類，C級(jí))