王闖世，王楊，楊進(jìn)剛，李衛(wèi)

臨床實(shí)踐指南（clinical practice guidelines）是指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作人員臨床實(shí)踐和決策的重要文件，幫助改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。指南的制定建立在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或基于RCT的系統(tǒng)綜述或Meta分析被認(rèn)為是最高級(jí)別的證據(jù)，也是國(guó)際臨床實(shí)踐指南[如美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）指南]中的A級(jí)證據(jù)（level A of evidence）。但是，最新研究顯示目前ACC/AHA指南中僅有不超過10.0%的推薦有高質(zhì)量的A級(jí)證據(jù)支持，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南中也僅有不到15.0%的推薦被劃分為A級(jí)證據(jù)[1-2]。在中國(guó)，基于國(guó)內(nèi)外臨床研究，以中華醫(yī)學(xué)會(huì)為主的相關(guān)學(xué)會(huì)也制定了相應(yīng)的指南，針對(duì)中國(guó)心血管領(lǐng)域指南，目前尚缺乏研究報(bào)告其證據(jù)水平分布情況，了解當(dāng)前指南證據(jù)水平分布情況，對(duì)未來有針對(duì)性地開展相關(guān)研究具有重要指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)來源：檢索獲取過去十年間國(guó)內(nèi)學(xué)會(huì)制定的主要心血管疾病相關(guān)指南，考慮到指南類文章的特殊性，并多發(fā)表在中華系列期刊上，而 “萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（http://med.wanfangdata.com.cn）”獨(dú)家收錄了中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)主辦的上百種醫(yī)學(xué)期刊，故本研究中通過計(jì)算機(jī)檢索萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)查找相關(guān)指南。檢索時(shí)間限定為2010年1月1日至2020年5月31日，檢索采取題名關(guān)鍵詞的方式，根據(jù)常見的心血管疾病類型，制定如下檢索詞：高血壓；冠狀動(dòng)脈，心肌梗死，冠心病，心絞痛，冠脈綜合征；心律失常，撲動(dòng)，顫動(dòng)，心動(dòng)過速，心動(dòng)過緩，預(yù)激綜合征，傳導(dǎo)阻滯，復(fù)律，起搏；心力衰竭；二尖瓣狹窄，二尖瓣關(guān)閉不全，主動(dòng)脈瓣狹窄，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，三尖瓣狹窄，三尖瓣關(guān)閉不全，肺動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，瓣膜病；風(fēng)濕性心臟病；心肌病；心血管；指南。

本研究中指南的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）由相關(guān)學(xué)會(huì)或組織制定的指南；（2）含有明確的推薦意見分類和證據(jù)水平；（3） 為相關(guān)主題的最新版本指南；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）推薦意見分類和證據(jù)水平判定方法不明確，或與國(guó)際心血管指南通用方法不同[3]；（2）專家共識(shí)，指南翻譯或解讀；（3）未提供參考文獻(xiàn)。本研究中推薦分類和證據(jù)水平的描述如下：

（1）推薦分類，根據(jù)被推薦的操作或治療的有益或有效性分為三類：①Ⅰ類推薦，指已證實(shí)或一致公認(rèn)有益或有效的操作或治療，指南建議表述為“推薦”。② Ⅱ類推薦，指操作或治療的有益或有效性尚存在爭(zhēng)議，其中已有證據(jù)或觀點(diǎn)傾向于有效的為Ⅱa類推薦，指南建議表述為“應(yīng)該考慮”；已有證據(jù)或觀點(diǎn)尚不能充分證明其有效性的為Ⅱb類推薦，指南建議表述為“可以考慮”。③Ⅲ類推薦，指已證實(shí)或一致公認(rèn)無用或無效的操作或治療，指南建議表述為“不推薦”。

（2）證據(jù)水平，根據(jù)證據(jù)資料的來源分為三級(jí)：①A級(jí)證據(jù)，指證據(jù)來源于多項(xiàng)RCT或其薈萃分析。② B級(jí)證據(jù)，指證據(jù)來源于單項(xiàng)RCT或大規(guī)模非RCT。③C級(jí)證據(jù)，指證據(jù)來源于專家意見或共識(shí)、小規(guī)模研究或回顧性研究等。

研究方法：由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行指南的初篩選，然后進(jìn)一步閱讀全文以判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不滿足排除標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)符合要求的指南提取信息并交叉核對(duì)，如有分歧則討論解決。信息提取內(nèi)容主要包括：（1）指南的基本信息，包括指南名稱、主題、發(fā)表時(shí)間及指南制定學(xué)會(huì)等；（2）推薦意見分類和證據(jù)水平數(shù)據(jù)；（3）推薦意見直接引用的總參考文獻(xiàn)數(shù)量，及其中中國(guó)研究總數(shù)量和中國(guó) RCT數(shù)量，本研究中中國(guó)研究定義為：研究對(duì)象為中國(guó)人群的原始研究（RCT，非RCT和觀察性研究），中國(guó)研究者主導(dǎo)開展的薈萃分析研究以及中國(guó)的指南或共識(shí)。

統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)每個(gè)納入指南中有明確分類和證據(jù)水平的推薦數(shù)量，以及不同推薦分類和證據(jù)水平下的推薦數(shù)量；考慮到Ⅱa和Ⅱb類推薦均表示治療措施或操作的有效性尚存在不確定性，因此合并為Ⅱ類統(tǒng)計(jì)。報(bào)告每個(gè)指南中Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ類推薦的數(shù)量和比例以及證據(jù)水平為A，B和C級(jí)的推薦數(shù)量和比例；同時(shí)報(bào)告不同分類中三個(gè)證據(jù)級(jí)別（即Ⅰ-A，Ⅰ-B，Ⅰ-C，Ⅱ-A，Ⅱ-B等）的推薦數(shù)量和比例；按照指南主題進(jìn)行合并，比較不同主題指南間推薦分類和證據(jù)水平的分布情況。另外，報(bào)告推薦支持證據(jù)中中國(guó)研究和中國(guó)RCT的數(shù)量及比例，以及每條推薦均引用中國(guó)研究的數(shù)量。

2 結(jié)果

2.1 納入指南的基本情況

檢索后閱讀題目和指南制定者初步篩選出53篇指南，其中舊版本指南3篇，22篇指南無明確推薦分類或證據(jù)水平信息，10篇推薦分類和（或）證據(jù)水平判定方法不明確或與國(guó)際通用方法不一致，最終納入18篇指南（指南篩選流程見圖1）[4-21]，一共有1 575條推薦。根據(jù)主題分類，5篇為冠心病相關(guān)指南[4-8]，4篇為高血壓相關(guān)指南[9-12]，3篇為心肌病相關(guān)指南[13-15]，2篇為心力衰竭相關(guān)指南[16-17]，1篇為瓣膜病相關(guān)指南[18]，3篇為其他[19-21]。

2.2 推薦分類和證據(jù)水平分布情況

2.2.1指南的推薦分類和證據(jù)水平的分布情況

總體來看，60.0%以上的推薦為Ⅰ類或Ⅲ類推薦；但相應(yīng)的證據(jù)支持中A級(jí)證據(jù)占比不到四分之一，而C級(jí)證據(jù)比例接近一半（表1）。另外，各個(gè)指南中推薦分類和證據(jù)水平的分布存在較大變異性，如瓣膜病指南中Ⅰ類推薦比例最低，僅為22.2%，而最高的為《急性冠脈綜合征急診快速診治指南》，達(dá)到81.5%；A級(jí)證據(jù)比例中位數(shù)為22.2%（四分位數(shù)間距：10.7%～32.2%），其中肥厚型心肌病指南中出現(xiàn)無A級(jí)證據(jù)的情況（0.0%），而A級(jí)證據(jù)占比最高的指南達(dá)50.0%。

圖1 指南篩選流程圖

A、B和C級(jí)證據(jù)在三個(gè)推薦分類中的分布情況見表2。其中，Ⅰ-A與Ⅰ-C推薦數(shù)量接近，均約占總推薦的20.0%；Ⅱ類推薦主要為Ⅱ-B和Ⅱ-C，僅有少部分為Ⅱ-A（2.2%）；Ⅲ-A，Ⅲ-B和Ⅲ-C推薦在總體中占比最少，均不到3.0%。類似地，各個(gè)指南中“推薦分類-證據(jù)水平”組合的分布也呈現(xiàn)較大的變異：肥厚型心肌病指南中沒有Ⅰ-A推薦，而其他指南中Ⅰ-A推薦高達(dá)40.0%以上，如《中國(guó)高血壓防治指南》。急性心力衰竭急診臨床實(shí)踐指南與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診治指南中Ⅰ-A和Ⅰ-C推薦呈現(xiàn)“兩極化”分布，前者Ⅰ-C推薦超過總體一半，而Ⅰ-A推薦不足10.0%；后者Ⅰ-A推薦約占總體45.0%，而Ⅰ-C推薦比例較低（7.5%）。

2.2.2不同主題指南推薦分類和證據(jù)水平的比較

除其他類型指南外，與其他疾病指南相比，冠心病指南中A級(jí)證據(jù)支持的推薦比例較高（29.5%），Ⅰ-A和Ⅲ-A推薦比例也位居榜首（25.6%）；高血壓指南次之，A級(jí)證據(jù)推薦約25.0%，且多為Ⅰ類和Ⅲ類推薦（22.5%）。心肌病、瓣膜病和心力衰竭指南中A級(jí)證據(jù)推薦比例較低，分別為2.4%、11.1%和17.1%；而C級(jí)證據(jù)推薦均高達(dá)一半以上，其中心力衰竭指南中Ⅰ-C和Ⅲ-C推薦占比最高（31.6%），心肌病次之（24.7%），瓣膜病指南中多為Ⅱ-C推薦（圖2）。其他類型指南中A級(jí)證據(jù)推薦比例接近40.0%，且基本是Ⅰ類和Ⅲ類推薦。

2.2.3指南中推薦的支持證據(jù)來源情況分析

18篇指南中有4篇指南未在推薦后直接明確標(biāo)注相應(yīng)的參考文獻(xiàn)，剩下14篇指南為部分或全部直接標(biāo)注參考文獻(xiàn)，一共標(biāo)注有1 132篇參考文獻(xiàn)，平均每條推薦約標(biāo)注0.85篇；其中來自中國(guó)的研究有180篇（15.9%），超過五分之一（40篇）為中國(guó)其他指南或共識(shí)，中國(guó)RCT研究?jī)H有62篇（5.5%），平均每條推薦僅約標(biāo)注0.14篇中國(guó)研究、0.05篇中國(guó)RCT研究。從單個(gè)指南角度分析，推薦意見的證據(jù)中來自中國(guó)RCT研究的參考文獻(xiàn)中位數(shù)僅為1.00（四分位數(shù)間距：0.25～3.00），百分比中位數(shù)為3.4%（四分位數(shù)間距：0.2%～5.8%），《高血壓合理用藥指南（第2版）》中推薦意見的中國(guó)RCT研究證據(jù)最多，為38篇（10.7%），而《中國(guó)肥厚型心肌病管理指南2017》中推薦意見無來自中國(guó)任何類型研究的證據(jù)支持（表3）。從指南主題角度分析，除其他類型指南外，高血壓指南中推薦意見的中國(guó)RCT證據(jù)比例最高（9.3%），標(biāo)注的中國(guó)RCT研究數(shù)與推薦數(shù)的比值也最高，為0.18；而瓣膜心臟病指南中推薦意見沒有中國(guó)RCT證據(jù)的支持。

表1 中國(guó)心血管領(lǐng)域最新指南的推薦分類和證據(jù)水平基本分布情況（2010～2020年）

表3 中國(guó)心血管領(lǐng)域最新指南中證據(jù)來源情況

3 討論

本研究對(duì)我國(guó)近10年由相關(guān)學(xué)會(huì)或機(jī)構(gòu)制定的主要心血管指南（最新版）的推薦分類、證據(jù)水平及來源進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)無明確推薦分類和證據(jù)水平信息，或分類判定規(guī)則不明確的仍占較大比例；而在使用國(guó)際通用判定規(guī)則的指南中，Ⅰ或Ⅲ類推薦的比例與最高級(jí)別A級(jí)證據(jù)的比例相差懸殊，且Ⅰ-C/Ⅲ-C推薦略多于Ⅰ-A/Ⅲ-A推薦，基于專家共識(shí)或小規(guī)模研究等的最低級(jí)別C級(jí)證據(jù)仍是最常見的證據(jù)來源，提示當(dāng)前指南推薦意見證據(jù)的不確定性較高，需開展高質(zhì)量研究來填補(bǔ)相應(yīng)的證據(jù)空白。此外，指南中推薦的證據(jù)引用或標(biāo)注不夠規(guī)范，參考文獻(xiàn)標(biāo)注與推薦的比值低于1，且源自我國(guó)RCT研究的證據(jù)比例較低，提示未來需進(jìn)一步加大基于我國(guó)人群開展高質(zhì)量心血管研究的投入。

我國(guó)心血管指南A級(jí)證據(jù)比例（22.7%）較歐美心血管指南高（ACC/AHA指南約9.0%A級(jí)證據(jù)，ESC指南約14.3%A級(jí)證據(jù)[1-2]），但證據(jù)來源中中國(guó)RCT研究的比例并不高，提示指南制定過程中對(duì)證據(jù)級(jí)別的評(píng)估缺乏可靠性。本研究納入的18篇指南中，僅有1篇有較為詳細(xì)的指南制定流程，報(bào)告了文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及文獻(xiàn)篩選的納入標(biāo)準(zhǔn)，2篇簡(jiǎn)要描述了指南制定流程并提及文獻(xiàn)檢索，其他指南均未報(bào)告指南制定流程及證據(jù)檢索；所有指南均未報(bào)告完整詳細(xì)的檢索策略，證據(jù)檢索報(bào)告不規(guī)范，檢索結(jié)果的可靠性存疑。一定程度反映了我國(guó)心血管指南的制定不夠科學(xué)和規(guī)范，方法學(xué)質(zhì)量較差，在關(guān)鍵環(huán)節(jié)的實(shí)施和報(bào)告上需進(jìn)一步改善，這也是目前我國(guó)臨床實(shí)踐指南制定面臨的挑戰(zhàn)[22]。

盡管單個(gè)指南或不同主題指南中推薦的證據(jù)水平存在較大的變異，但總體來看C級(jí)證據(jù)仍占“主導(dǎo)”地位（44.0%），約為A級(jí)證據(jù)的兩倍，與高達(dá)60.0%以上的Ⅰ/Ⅲ類推薦相比體現(xiàn)了“推薦-證據(jù)”間的不平衡性，該結(jié)果與既往研究中關(guān)于AHA/ACC臨床實(shí)踐指南的推薦分類和證據(jù)水平的分析結(jié)果類似[23]。在所有主題指南中，瓣膜病和心肌病指南該情況最為明顯，分別僅有1條和6條推薦對(duì)應(yīng)A級(jí)證據(jù)，而C級(jí)證據(jù)支持的推薦比例高達(dá)77.8%和64.5%；與既往報(bào)告的AHA/ACC制定的瓣膜病指南中A級(jí)證據(jù)較少的結(jié)果類似，提示在這兩種疾病領(lǐng)域內(nèi)，急需開展高質(zhì)量的臨床研究。

我國(guó)制定的臨床實(shí)踐指南目的是為了提高我國(guó)醫(yī)務(wù)工作人員的臨床實(shí)踐操作，改善患者預(yù)后，其適用的患者目標(biāo)群體主要為中國(guó)人群，但分析發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有指南的推薦證據(jù)中來自我國(guó)的研究比例較低，而且其中約20.0%為我國(guó)既往或其他指南或共識(shí)；我國(guó)RCT研究?jī)H占5.5%；有的指南中甚至沒有中國(guó)研究的證據(jù)。分析其原因，由中國(guó)研究者發(fā)起或開展的大規(guī)模、高質(zhì)量臨床研究或薈萃分析數(shù)量仍相對(duì)較少，盡管我們?cè)谥贫ɑ蚋轮改蠒r(shí)會(huì)參考國(guó)外相關(guān)權(quán)威學(xué)會(huì)或機(jī)構(gòu)（如AHA/ACC和ESC等）制定的指南，從而引用大量國(guó)外研究的結(jié)果，但也側(cè)面反映國(guó)際指南中較少的推薦證據(jù)源自于中國(guó)研究?！陡哐獕汉侠碛盟幹改稀分衼碜晕覈?guó)研究的證據(jù)相對(duì)較多，但多發(fā)表在中文期刊上，其國(guó)際影響力因此受限；《中國(guó)健康生活方式預(yù)防心血管代謝疾病指南》中我國(guó)研究證據(jù)比例較高，但其中RCT研究數(shù)量為0，且一半為薈萃分析及中國(guó)指南或共識(shí)。因此，增加開展基于中國(guó)人群的高質(zhì)量原始臨床研究是未來心血管領(lǐng)域研究的重心。此外，部分指南文件中推薦意見沒有明確標(biāo)注其證據(jù)出處（即參考文獻(xiàn)），證據(jù)來源不夠明晰，未來應(yīng)盡可能在各個(gè)疾病主題指南制定方法學(xué)上進(jìn)行統(tǒng)一和完善，提高指南撰寫的規(guī)范性。

我們的研究顯示我國(guó)心血管主要指南中強(qiáng)推薦分類與高證據(jù)水平“不平衡”的現(xiàn)狀，且缺少來自中國(guó)研究尤其是RCT研究的證據(jù)，提示未來在中國(guó)人群中開展高質(zhì)量心血管臨床研究的必要性；根據(jù)不同疾病主題指南中推薦分級(jí)與證據(jù)水平的分布，有重點(diǎn)地增加在證據(jù)空白較多疾病領(lǐng)域的研究投入。

本研究分析中國(guó)心血管領(lǐng)域主要指南推薦意見的證據(jù)水平情況，同時(shí)了解了指南證據(jù)中源自我國(guó)研究的比例，為未來我國(guó)心血管研究者有針對(duì)性地開展研究提供了參考。該研究也存在一些不足。第一，我們目前只選取了主要心血管疾病的相關(guān)指南，并未對(duì)該領(lǐng)域的所有指南進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)檢索，但這將是我們接下來的研究?jī)?nèi)容，全面綜合了解中國(guó)心血管領(lǐng)域指南推薦的證據(jù)水平情況；第二，Ⅱ類推薦根據(jù)證據(jù)是否傾向于有用或有效還可進(jìn)一步細(xì)分為Ⅱa和Ⅱb類，本研究統(tǒng)一合并為Ⅱ類，未進(jìn)一步細(xì)化分析，可能會(huì)損失部分信息。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突