劉琳潔 李道明

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000

甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma，PC)是一種罕見(jiàn)的惡性?xún)?nèi)分泌腫瘤。自Amstrong在1938年首次報(bào)道以來(lái)，至今國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道不足2 000例[1-2]。由于發(fā)病率不高，很多臨床病理醫(yī)師對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)。本研究分析22例PC患者的臨床資料、組織形態(tài)及免疫表型，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，減少誤診。

1 材料與方法

1.1材料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 2013-2019 年間確診的22例PC，并整理其臨床資料。

1.2免疫組化所有標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4μm，經(jīng)HE染色、光鏡觀察。采用Envision二步法對(duì)標(biāo)本的石蠟切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。所用一抗CK、PTH、CD56、Syn、TG、TTF-1及Ki67等抗體均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，經(jīng)DAB染色。

2 結(jié)果

2.1臨床資料男13例，女9例；年齡17～72歲，平均46.2歲。10例(45.5%)PC位于左下甲狀旁腺，2例(9.1%)位于左上甲狀旁腺，6例(27.3%)位于右側(cè)甲狀旁腺，1例(4.5%)位于甲狀腺；并伴發(fā)甲狀腺乳頭狀癌。剩余3例因腫瘤粘連嚴(yán)重，未明確部位。本研究中高鈣血癥患者20例，血鈣水平2.8～4.2 mmol/L(正常值范圍2.0～2.6 mmol/L)，平均3.3 mmol/L。20例患者PTH水平明顯升高，為177.2～2 689.0 pg/mL(正常值16.0～65.0pg/mL)，平均為1 070.3 pg/mL。其中8例(36.4%)出現(xiàn)甲狀旁腺危象。部分PC 患者伴有器官或系統(tǒng)的異常：54.6%患者伴發(fā)骨骼及腎臟損害，表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)炎癥、病理性骨折、骨質(zhì)疏松、腎結(jié)石、腎功能不全等。13.6%患者伴有消化系統(tǒng)癥狀，如胰腺炎、消化不良、腹脹等。6例(27.3%)可見(jiàn)頸部包塊，其中2例無(wú)臨床癥狀且實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常。所有患者均接受手術(shù)治療，完整切除腫瘤及周?chē)尺B組織。

2.2病理特點(diǎn)

2.2.1 大體 腫物直徑為1.1～6.5 cm，平均3.1 cm，均為單發(fā)。21例PC表面被覆包膜，11例與周?chē)M織粘連、分界不清。腫瘤切面呈灰黃或灰白色，質(zhì)地軟硬不等，實(shí)性為主，局部見(jiàn)出血、囊性變。

2.2.2 鏡下 20例PC內(nèi)部可見(jiàn)寬大的膠原纖維，腫瘤組織被分隔成不規(guī)則的巢狀、島狀、梁狀(圖1、2、5)；21例PC可觀察到包膜侵犯(圖2)，腫瘤包膜明顯增厚，并與纖維帶移行、連續(xù)。7例侵犯周?chē)M織(圖3、4)；所有PC的腫瘤細(xì)胞均可見(jiàn)不同程度的異型性，主要表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大且排列紊亂，呈圓形或多角形，胞漿透明或嗜酸。細(xì)胞核增大且大小不一，核膜不規(guī)則，核染色質(zhì)稍粗，核分裂象增多(>1～3個(gè)/10HPF)。7例PC可見(jiàn)病理性核分裂象，核仁明顯(圖6、7)。本研究中11例可見(jiàn)脈管癌栓，3例可見(jiàn)神經(jīng)侵犯，1例肺轉(zhuǎn)移，1例胸腺轉(zhuǎn)移，1例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.3免疫表型本研究中，16例PC行免疫組化檢測(cè)，PTH均呈彌漫陽(yáng)性。CD56、SYN及CgA僅少數(shù)表達(dá)，2例局灶陽(yáng)性，1例彌漫陽(yáng)性。Galection-3表達(dá)率為83.0%。TTF-1、TG、降鈣素均為陰性。Ki-67增殖指數(shù)為1%～50%，其中>10%者占43.8%，而>5%者占81.3%(圖8)。

2.4隨訪結(jié)果18例獲得隨訪，1例5 a后肺轉(zhuǎn)移，1例3 a后胸腺轉(zhuǎn)移，1例6 a后頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，剩余15例均無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

圖1:PC腫瘤組織內(nèi)粗大的纖維組織分隔(HE；20x)

圖2：PC腫瘤包膜增厚，并可見(jiàn)包膜侵犯(HE；4x)

圖3、4：PC腫瘤組織侵犯周?chē)窘M織及甲狀腺組織(HE；10x)

圖5：PC腫瘤組織呈小梁狀排列(HE：10x)

圖6、圖7：腫瘤細(xì)胞核仁明顯，可見(jiàn)病理性核分裂象(HE；40x)

圖8:Ki-67陽(yáng)性指數(shù)>10%(HE；20x)

3 討論

甲狀旁腺腫瘤發(fā)病率較低，而PC更為罕見(jiàn)，是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism，PHPT)的少見(jiàn)原因[2-3]。PC的確切病因尚不清楚，多為散發(fā)。近年研究發(fā)現(xiàn)，頸部放療史、增生性甲狀旁腺以及長(zhǎng)期繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能會(huì)增加PC的患病風(fēng)險(xiǎn)[3]。此外，它還可能作為遺傳綜合征，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)頜骨腫瘤綜合征[4]的一部分。本研究未發(fā)現(xiàn)相關(guān)家族史及頸部放療史，有待繼續(xù)擴(kuò)增病例進(jìn)行相關(guān)研究。

PC患者平均發(fā)病年齡45～55歲，男女性別無(wú)差異[3]。本研究中，患者年齡(46.2±13.6)歲，男女比例13∶9，與相關(guān)報(bào)道基本一致。PC的臨床表現(xiàn)特異性不高，多與良性的甲狀旁腺腫瘤相重疊，最易與甲狀旁腺腺瘤(PA)相混淆[3-4]，但前者往往更為嚴(yán)重。本文大多數(shù)PC患者有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥狀，半數(shù)以上的患者有骨和腎臟的繼發(fā)性改變，其血鈣水平多數(shù)>3 mmol/L，PTH水平顯著增高，超過(guò)正常上限2～40倍，其中36.4%的患者出現(xiàn)甲狀旁腺危象。相較于良性腫瘤，PC具有更高的血清鈣及PTH水平，更易出現(xiàn)骨和腎的繼發(fā)改變，且更易出現(xiàn)甲狀旁腺危象[4-7]。因此，實(shí)驗(yàn)室檢查在PC的診斷中具有重要意義。然而，少數(shù)PC可為無(wú)功能性，其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均正常[8]。本研究發(fā)現(xiàn)2例無(wú)功能PC，均因頸部包塊入院，平均年齡51.5歲；1例胸腺轉(zhuǎn)移；另1例侵犯周?chē)∪饨M織，病理結(jié)果提示有神經(jīng)侵犯。因此，無(wú)功能PC由于缺乏臨床癥狀，往往更為隱秘，更加危險(xiǎn)[8-9]。

本文中PC均為單發(fā)，體積相對(duì)較大，腫瘤平均直徑多數(shù)>3 cm，且多位于左下甲狀旁腺(45.5%)，但此部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與既往報(bào)道一致[3]。腫瘤切面灰色到白色不等，大多質(zhì)中，可以附著或侵犯相鄰的組織，部分可見(jiàn)出血及囊性變。相比之下，良性甲狀旁腺腫瘤通常更小、更軟，多呈黃褐色，且較少出現(xiàn)大的囊性變[4]。

鏡下大多數(shù)PC具有增厚的纖維包膜，且包膜侵犯為PC最常見(jiàn)的侵犯方式，也是PC確診的依據(jù)之一[4，7,10]。但是，腫瘤需穿透包膜才能滿足PC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，6]。本研究中，21例腫瘤可見(jiàn)包膜侵犯，均為穿透性；7例侵犯周?chē)谞钕?、脂肪組織等；僅有1例未見(jiàn)明確的包膜結(jié)構(gòu)，但侵犯周?chē)M織。因此，在診斷過(guò)程中，對(duì)于腫瘤包膜及周?chē)M織的取材和觀察尤為重要。此外，由于取材的局限性，術(shù)中冷凍和穿刺活檢也并非甲狀旁腺腫瘤確診的依據(jù)。本研究中20例PC內(nèi)可見(jiàn)粗大變性的膠原纖維，并可見(jiàn)小梁結(jié)構(gòu)的形成，提示該疾病具有侵襲性，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[2]。雖然粗大的膠原纖維和小梁結(jié)構(gòu)并非特異性表現(xiàn)，但是其發(fā)生率遠(yuǎn)高于良性甲狀旁腺病變，仍具有提示意義[4]。脈管癌栓、神經(jīng)侵犯為惡性腫瘤確診的客觀依據(jù)，但并非所有PC均可出現(xiàn)[2]。本研究中11例出現(xiàn)脈管內(nèi)癌栓，僅3例可見(jiàn)明確神經(jīng)侵犯，與報(bào)道相符。本文PC具有不同程度的細(xì)胞異型性，7例可見(jiàn)病理性核分裂象，部分區(qū)域>15個(gè)/10HPF,少數(shù)可見(jiàn)顯著的核仁，這與相關(guān)文獻(xiàn)研究中多數(shù)PC“大核仁突出”的發(fā)現(xiàn)不太相符[3-4]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為PC診斷的絕對(duì)指標(biāo)，但發(fā)生率較低，肺轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)。其次為淋巴結(jié)等[3，6]。本文PC中僅3例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分別于術(shù)后3 a、5 a和6 a發(fā)現(xiàn)胸腺、肺部、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前均存活，與報(bào)道基本一致。

通過(guò)對(duì)免疫表型的分析，研究發(fā)現(xiàn)與PA的高表達(dá)相反[2-4]，本文僅少數(shù)病例表達(dá)CD56、Syn和CgA，且多為灶性陽(yáng)性，提示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記可能作為與PA相鑒別的陰性指標(biāo)，但由于本研究病例較少，仍有待進(jìn)一步研究。除此之外，相比良性病變中Ki-67指數(shù)多<5%[4]，本研究中Ki-67多數(shù)高表達(dá)，>10%者占43.8%、>5%者占81.3%，其中2例發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例Ki-67均>10%。表明高增殖指數(shù)與預(yù)后不良有關(guān)，且具有鑒別意義。

依據(jù)發(fā)病部位及形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，PC主要應(yīng)該與以下腫瘤相鑒別：(1)不典型腺瘤：不典型腺瘤是PA的一種特殊類(lèi)型，是指腫瘤具備甲狀旁腺癌的一些特征，如與周?chē)M織粘連、纖維化、核分裂活躍等，但無(wú)浸潤(rùn)生長(zhǎng)的證據(jù)。與PC不同的是，該腫瘤無(wú)明確的包膜、脈管、神經(jīng)侵犯[3-4]。(2)甲狀腺乳頭狀癌(PTC)：發(fā)生于甲狀腺內(nèi)的PC應(yīng)與PTC相鑒別，大部分PTC具有乳頭狀結(jié)構(gòu)及典型的細(xì)胞核形態(tài)特點(diǎn)(毛玻璃樣核、核溝、核內(nèi)假包涵體及砂礫體等)，且表達(dá)TG和TTF-1，而PC則不表達(dá)。(3)甲狀腺未分化癌：該腫瘤是甲狀腺濾泡上皮來(lái)源的高度惡性腫瘤，組織形態(tài)多樣，常常為多種細(xì)胞混合存在，部分病例可能與PC有重疊，但免疫表型有助于二者鑒別，甲狀腺未分化癌常常表達(dá)CK，而TG及TTF-1少量表達(dá)，不表達(dá)PTH，而PC一般不表達(dá)TTF-1和 TG，但PTH為陽(yáng)性[6]。

目前，完整切除腫瘤及受累組織為PC的首要治療方法，術(shù)后放化療的作用仍不清楚，效果有待進(jìn)一步研究[10-11]。研究表明，PC的死亡主要由持續(xù)的高鈣血癥造成，因此，術(shù)后控制血清鈣水平可提高患者的預(yù)后[10]。本研究中22例患者均行擴(kuò)大的手術(shù)切除，隨訪1～7 a，術(shù)后均無(wú)復(fù)發(fā)?；颊卟〕梯^長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較低，提示PC 可能是一種惰性生長(zhǎng)的惡性腫瘤，大多數(shù)預(yù)后較好，轉(zhuǎn)移后仍可長(zhǎng)期存活[10-11]。