李 楠，龐穩(wěn)泰，王虎城，金鑫瑤，王可儀，胡海殷，歐 益，張俊華

（天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617）

腦梗死是當今社會3大死亡原因之一[1-2]，而腦梗死急性期（又稱急性缺血性腦卒中）是最常見的卒中類型[3]，是以腦組織急性缺血導致腦壞死的急性腦血管疾病[4]，占中國腦卒中69.6%～70.8%[5-6]。隨著社會老齡化，其發(fā)病率逐漸成上升趨勢[7]，對健康的危害極大。中醫(yī)藥防治腦梗死急性期歷史悠久，同時其前景廣闊。尤其在臨床上中成藥防治腦梗死急性期療效更為顯著[8]。但有研究表明中醫(yī)藥臨床試驗研究存在結局指標報告名稱不統(tǒng)一，不規(guī)范，指標使用差異大等問題[9]。而中成藥治療腦梗死急性期報告結局指標的情況如何還沒有相應的研究。本研究旨在通過對中成藥治療腦梗死急性期的隨機對照試驗（RCT）進行分析，收集研究中采用的結局指標并分析目前指標存在的問題，以期為構建核心指標集奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 1）研究類型：RCT。2）研究對象：明確符合腦梗死急性期診斷的患者。3）干預措施：中成藥或中成藥聯(lián)合其他藥物，對照措施不做限制。4）結局指標：提取納入研究采用的所有結局指標。

1.1.2 排除標準 1）合并其他疾病的研究。2）以湯劑、針灸、推拿、穴位貼敷、康復治療等為干預措施的研究。3）重復發(fā)表的研究、學位論文、會議論文。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed、Pubmed）、Cochrane Library、Emabse和Web of Science 7個數(shù)據(jù)庫。以2018年發(fā)表的研究為樣本。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括：cerebral infarction，ischemic stroke，acute，random，RCT，randomized controlled trial；中文檢索詞包括：腦梗死、缺血性腦卒中、腦梗死、缺血性中風、急性、隨機。為了避免漏檢，未對干預措施進行限定。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。如遇分歧，與第3名研究者進行討論解決，文獻原文缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系并補充。采用Access軟件設計的表格進行資料提取，提取信息主要包括：1）納入研究的基本信息，包括文題、作者、單位、發(fā)表雜志等。2）研究對象的基線特征，包括人口學特征如例數(shù)、年齡、性別等，以及臨床特征如病程、中醫(yī)證候等。3）干預措施，包括藥物名稱、療程、頻次、用量等相關細節(jié)。4）結局指標、指標資料類型及測量時點。

2 結果

2.1 文獻篩選流程 初檢獲得4 990個相關研究，根據(jù)納入排除標準，經(jīng)過初篩以及復篩最終納入63個RCT，均為中文文獻，文獻檢索流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 63個RCT研究中共包含6 397位患者，年齡18～97歲。樣本量大小為40～360例，平均每項研究的樣本量為101例。報告病程的研究有33項（33/63，52.4%），具體病程為1 h～14 d，30個研究未報告病程。干預措施為口服中成藥和注射劑，分別為17個和45個RCT，另有1個RCT采用口服中成藥與注射劑聯(lián)合使用。僅有1個研究未報告療程，其余62個研究均報告了療程。療程跨度為7 d～6個月，具體分布為：≤2周37個（59.7%），2～4周（包含 4周）12個（19.4%），4～6周（包含6周）7個（11.3%），6周～6個月（包含6個月）6個（9.7%）。

2.3 結局指標

2.3.1 指標域 納入研究共采用96個結局指標，單個研究指標數(shù)量最少為1，最多為14個，平均每個研究結局指標的數(shù)量為5個。以指標的功能屬性為依據(jù)，將收集到的結局指標分別對中醫(yī)癥狀/證候、癥狀體征、理化檢查、生活質量、遠期預后、經(jīng)濟學評估和安全性事件7個域進行歸類。見圖2。

2.3.2 指標頻次 排前10位的結局指標依次為：臨床療效（85.7%）、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表[10]（NIHSS）（61.9%）、血漿中纖維蛋白原（FIB）（25.4%）、白細胞介素 6（IL-6）（22.2%）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）（20.6%）、不良反應（19.0%）、日常生活活動（ADL）量表[11-12]（17.5%）、紅細胞壓積（HCT）（14.3%）、血漿黏度（PV）（14.3%）以及日常生活活動能力量表（Barthel）評分[13]（12.7%）。在指標選擇時，30個研究同時應用臨床療效與NIHSS評分2個指標；9個研究同時應用臨床療效、NIHSS評分及FIB 3個指標；5個研究同時應用臨床療效、NIHSS評分、IL-6、TNF-α 4 個指標。見表 1、表 2。

2.4 指標資料類型 96個結局指標中，2個結局指標（臨床療效、不良反應）為計數(shù)資料，剩余94個結局指標為計量資料。

2.5 測量時點 頻次排名前5位的指標測量時間點如下。1）臨床療效：54項研究選擇15個測量時點，其中將近半數(shù)（48.15%）的研究的測量時點選擇治療2周后，其次為4周后，其中有3項研究的測量時點不詳。2）NIHSS評分：39項研究選擇了16個測量時點，超半數(shù)（53.85%）的研究測量時點選擇治療2周后，其次為治療2周后（10.26%）和治療15 d后（10.26%），其中有2項研究測量時點不詳。3）FIB：16項研究的測量時點為治療10 d～3個月，其中以2周（50%）和4周（18.75%）的測量時點較多。4）IL-6：14項研究中測量時點選擇治療2周后頻次最高。5）TNF-α：13項研究選擇TNF-α作為結局指標，其中選擇治療2周后的測量時點最多，其他測量時點較少。見表3。

3 討論

本次研究發(fā)現(xiàn)，中成藥治療腦梗死急性期RCT采用的結局指標存在以下問題：1）指標數(shù)量跨度大，且缺少中醫(yī)特色指標。63個研究中共有96個結局指標，單個研究的結局指標少則1個，多則14個，且96個結局指標中中醫(yī)特色指標使用率不足5%，由于結局指標報告的種類繁多，對于報告較少的結局指標，二次研究不能對其進行合并，易造成科研成果的浪費，同時建議多關注中醫(yī)特色結局指標。

2）連續(xù)變量轉化為分類變量報告且指標表達不規(guī)范。如臨床療效轉化為等級資料，以顯效、有效、無效等級別呈現(xiàn)，以總有效率的形式轉化為百分率，將連續(xù)變量轉換為等級變量減少了資料的信息量，從而造成統(tǒng)計學檢驗的敏感度或把握度下降，且判斷臨床有效參照的標準不統(tǒng)一，同時納入的研究在臨床總有效率方面以臨床療效、治療效果、療效觀察、臨床治療效果以及患者療效等多種方式表達，易給做二次研究的研究者合并指標時造成困擾，建議連續(xù)變量轉化為分類變量轉換時，保留和報告原有資料結果，同時建議規(guī)范指標名稱。

3）不同研究的同一指標測量時點繁多。如臨床療效的測量時點多達15個，其中最早測量時點為治療1周后，最晚測量時點為6個月，時間跨度大，測量時點不同，尤其是時點跨度較大的研究，指標結果也隨之不同，這樣，二次研究無法對此進行合并，即使合并后，其合并的結果誤差較大，建議確定核心指標的同時，也要選擇特定的測量時點[14]。

本研究分別按照中醫(yī)癥狀／證候、癥狀體征、理化檢測、生活質量、遠期預后、經(jīng)濟學評估、安全性事件7個功能屬性進行分類，整理為樹狀圖，為指標域和條目池的形成奠定基礎。

本研究的不足在于納入文獻均為RCT，缺少對其他臨床研究如：病例報告、臨床對照試驗指標分析，且納入研究均為2018年發(fā)表的文獻，樣本不具代表性。下一步，將按照核心指標集（COMET）工作組制定的核心指標集研制規(guī)范（COS-STAD）[15-17]，擴大樣本量、年份、臨床試驗類型及干預劑型，開展問卷調查，開展更全面完善的指標域研究。

表1 使用率排名前10的指標Tab.1 Top 10 indicators of utilization rate

表2 指標組合使用情況Tab.2 Usage situation of indicator combination

表3 頻次排名前5位的指標測量時點統(tǒng)計表Tab.3 Statistics of measurement time points of the top 5 indicators in frequency