（蘭州市第二人民醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730046）

因手術(shù)創(chuàng)傷小、患者術(shù)后恢復(fù)快，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangio pancreatography,ERCP）取石已經(jīng)成為膽總管結(jié)石治療的首選方法[1]。隨著內(nèi)鏡器械設(shè)備的不斷改進及醫(yī)師手術(shù)技術(shù)的不斷提高，經(jīng)內(nèi)鏡下取石的適應(yīng)證不斷擴大，療效獲得了醫(yī)患的廣泛認(rèn)可[2]。但是仍有部分患者術(shù)后膽總管結(jié)石多次復(fù)發(fā)，需反復(fù)取石。有研究表明，各種膽總管結(jié)石取石手術(shù)術(shù)后復(fù)發(fā)率在5%～25%[3]。如何預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)成為擺在臨床工作人員面前的難題。本研究旨在用口服?；切苋パ跄懰岬姆椒▉眍A(yù)防內(nèi)鏡下膽總管取石術(shù)后復(fù)發(fā)，并探討合適的口服劑量及服藥時間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年3月—2016年6月于蘭州市第二人民醫(yī)院內(nèi)鏡中心經(jīng)磁共振胰膽管成像確診為肝外膽管結(jié)石并接受內(nèi)鏡下取石成功的患者305 例。將患者隨機分為試驗組與對照組，分別有156 和149 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲且＜80 歲；②術(shù)前磁共振胰膽管成像檢查提示膽總管結(jié)石；③ERCP 治療確診膽總管結(jié)石，術(shù)后經(jīng)鼻膽管造影無結(jié)石殘留；④既往無ERCP 術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并膽囊結(jié)石、嚴(yán)重的胰腺疾病及腎功能不全；②妊娠或哺乳期；③合并有十二指腸乳頭旁憩室；④胃十二指腸潰瘍活動期；⑤合并肝內(nèi)膽管結(jié)石者、膽總管先天性囊腫、膽道系統(tǒng)或十二指腸乳頭腫瘤；⑥小腸切除或嚴(yán)重的小腸炎癥；⑦ERCP 術(shù)中十二指腸乳頭括約肌切開＞0.5 cm；⑧有膽道手術(shù)史?；颊呔栽竻⒓颖狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

1.2.1 藥品編盲由第三方人員完成藥品編盲工作和保留盲底。醫(yī)師按每位患者就診先后順序和藥物編號發(fā)放藥品，不得選擇藥品，藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。

1.2.2 試驗設(shè)計在6 個月的雙盲期，患者每3 個月復(fù)查B 超及磁共振胰膽管成像，同時行血常規(guī)、肝功能及腎功能檢查，并對牛磺熊去氧膽酸膠囊有效性和安全性進行評估。6 個月時揭盲，對照組停藥，試驗組繼續(xù)服藥6 個月，在試驗期間如果結(jié)石復(fù)發(fā)則終止試驗。試驗組繼續(xù)服藥6 個月后即術(shù)后1年隨訪復(fù)查1 次腹部B 超及磁共振胰膽管成像，術(shù)后2年再復(fù)查1 次腹部B 超及磁共振胰膽管成像，統(tǒng)計結(jié)石復(fù)發(fā)率。

1.2.3 試驗用藥試驗組口服滔羅特膠囊（意大利BRUSCHETTINI 公司），該膠囊含?；切苋パ跄懰岫衔?50 mg。對照組口服安慰劑膠囊（意大利BRUSCHETTINI 公司），含滔羅特賦型劑，顏色、氣味與原藥相同。服藥方法∶口服，兩組均服藥3 次/d，1 粒/次，連服6 個月。

1.3 有效性和安全性評價

療效評估以隨訪期內(nèi)腹部B 超及磁共振胰膽管成像診斷為標(biāo)準(zhǔn)。有效：腹部B 超及磁共振胰膽管成像顯示肝外膽管內(nèi)沒有結(jié)石。復(fù)發(fā)：腹部B 超及磁共振胰膽管成像顯示肝外膽管內(nèi)有結(jié)石，分為結(jié)石和泥沙樣結(jié)石兩類，分別統(tǒng)計。

比較服藥前后血常規(guī)及肝腎功能生化指標(biāo)的變化。評定化驗異常與所試驗藥物的關(guān)系：與藥物有關(guān)、可能與藥物有關(guān)、可能與藥物無關(guān)、與藥物無關(guān)及無法評定。前兩者計為藥物不良反應(yīng)，統(tǒng)計藥物不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或隨機區(qū)組設(shè)計的方差分析，進一步的兩兩比較用SNK-q法；計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

試驗期間脫落和退出試驗8 例（2.6%），其中試驗組3 例，對照組5 例。試驗組2 例和對照組3 例均為無法堅持服藥和隨訪而退出。試驗組1 例因急性心肌梗死去世而退出試驗。對照組1 例因失訪，1 例因骨折住院而退出試驗。由于失訪和退出者比例較少，對總體療效影響有限，在統(tǒng)計分析時仍將失訪和退出試驗者納入。完成療程和觀察297 例，其中試驗組153 例，對照組144 例。兩組患者在入組時性別、年齡、結(jié)石數(shù)、膽管直徑、膽紅素、WBC 及吸煙比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組不同時間泥沙樣結(jié)石、結(jié)石復(fù)發(fā)率比較

兩組服藥3 和6 個月結(jié)石復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組服藥6 個月泥沙樣結(jié)石復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組服藥6 個月時總復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），試驗組較對照組低。兩組術(shù)后1、2年泥沙樣結(jié)石和結(jié)石復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組術(shù)后1 和2年總復(fù)發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），試驗組較對照組低。見表2。

2.3 兩組服藥前后肝功能、腎功能和血常規(guī)比較

兩組服藥前和服藥3、6 個月后的肝功能、腎功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），試驗組服藥前后Cr 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。對照組服藥前后的肝功能、腎功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組服藥前和服藥3、6 個月后的血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療前后的血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3～8。

2.4 不良反應(yīng)

本研究共3 例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率為0.98%。試驗組1 例服藥3 個月后出現(xiàn)ALT 升高，為70 u/L，沒有臨床癥狀，肝功能、腎功能其他指標(biāo)無明顯異常，未停藥，2 周后復(fù)查恢復(fù)正常。試驗組1 例服藥1 周后出現(xiàn)輕微惡心、腹部不適，未停藥，1 周后癥狀消失。對照組1 例服藥3 d 后惡心、上腹部不適，未停藥，3 d 后癥狀消失。

表2 兩組不同時間泥沙樣結(jié)石、結(jié)石復(fù)發(fā)率比較 %

表3 兩組不同服藥時間前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表3 兩組不同服藥時間前后肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前試驗組 22.3±16.5 25.3±10.5 76.0±26.3 13.5±5.6 38.5±4.1 6.1±1.2 78.1±15.6對照組 24.4±15.3 23.4±11.3 78.0±23.5 14.2±6.1 40.0±2.5 5.7±1.6 80.2±16.6 t 值 0.415 0.523 0.553 0.643 0.326 0.548 0.651 P 值 1.075 0.887 0.592 0.652 1.411 0.793 0.587服藥3 個月后試驗組 23.3±14.3 27.3±11.2 68.0±15.3 12.5±3.6 39.1±3.1 6.2±0.2 68.1±14.6對照組 22.1±12.3 22.4±9.3 71.0±24.5 13.1±5.1 41.0±2.5 5.9±1.3 76.2±12.6 t 值 0.483 1.523 1.651 0.543 0.926 0.748 0.381 P 值 0.975 0.197 0.088 0.851 0.452 0.493 1.087服藥6 個月后試驗組 21.3±17.2 24.3±12.1 77.0±18.3 11.5±4.6 34.5±5.1 5.4±2.3 59.2±12.6對照組 25.4±11.6 23.1±11.6 78.0±24.1 15.2±5.9 39.0±4.5 6.8±2.6 81.2±10.3 t 值 0.415 0.623 1.052 0.743 0.526 0.148 1.552 P 值 0.391 0.587 0.374 0.432 0.711 1.281 0.177

表4 試驗組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表4 試驗組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

時間 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前 22.3±16.5 25.3±10.5 76.0±26.3 13.5±5.6 38.5±4.1 6.1±1.2 78.1±15.6服藥3 個月后 23.3±14.3 27.3±11.2 68.0±15.3 12.5±3.6 39.1±3.1 6.2±0.2 68.1±14.6服藥6 個月后 21.3±17.2 24.3±12.1 77.0±18.3 11.5±4.6 34.5±5.1 5.4±2.3 59.2±12.6 F 值 0.753 0.547 0.653 2.014 0.604 2.342 3.001 P 值 1.803 2.314 1.913 1.452 2.012 0.115 0.046

表5 對照組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表5 對照組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

時間 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前 24.4±15.3 23.4±11.3 78.0±23.5 14.2±6.1 40.0±2.5 5.7±1.6 80.2±16.6服藥3 個月后 22.1±12.3 22.4±9.3 71.0±24.5 13.1±5.1 41.0±2.5 5.9±1.3 76.2±12.6服藥6 個月后 25.4±11.6 23.1±11.6 78.0±24.1 15.2±5.9 39.0±4.5 6.8±2.6 81.2±10.3 F 值 1.649 0.752 0.867 2.058 1.076 2.752 1.342 P 值 0.672 1.976 1.342 0.354 0.968 0.081 0.853

表6 兩組不同服藥時間血常規(guī)比較 （±s）

表6 兩組不同服藥時間血常規(guī)比較 （±s）

組別 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前試驗組 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35 203.21±20.35對照組 6.17±0.57 4.57±0.61 108.45±13.60 213.18±19.35 t 值 0.632 0.563 0.712 0.701 P 值 0.743 0.766 0.457 0.527服藥3 個月后試驗組 6.13±0.43 5.34±1.36 109.45±9.35 189.23±15.35對照組 6.17±0.68 5.78±0.52 112.34±11.57 203.21±12.61 t 值 0.416 0.463 0.332 0.773 P 值 0.976 0.850 1.014 0.427服藥6 個月后試驗組 5.89±1.67 4.56±0.21 115.45±9.34 215.32±16.21對照組 6.05±0.72 4.12±0.78 112.13±10.21 218.24±10.33 t 值 0.932 0.756 0.278 0.542 P 值 0.316 0.423 1.095 0.801

表7 試驗組服藥前后血常規(guī)比較 （±s）

表7 試驗組服藥前后血常規(guī)比較 （±s）

時間 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35 203.21±20.35服藥3月個后 6.13±0.43 5.34±1.36 109.45±9.35 189.23±15.35服藥6月個后 5.89±1.67 4.56±0.21 115.45±9.34 215.32±16.21 F 值 1.652 1.230 1.981 2.871 P 值 0.707 0.903 0.662 0.102

表8 對照組服藥前后血常規(guī)比較表 （±s）

表8 對照組服藥前后血常規(guī)比較表 （±s）

時間 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35203.21±20.35服藥3月個后6.17±0.68 5.78±0.52 112.34±11.57203.21±12.61服藥6月個后6.05±0.72 4.12±0.78 112.13±10.21218.24±10.33 F 值 0.752 1.990 2.452 2.953 P 值 1.422 0.603 0.234 0.082

3 討論

ERCP 術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的原因很多，目前國內(nèi)外學(xué)者總結(jié)的主要因素有小結(jié)石殘留、小腸液膽管內(nèi)反流、膽總管代償性增寬等所致膽汁排泄異常及膽汁中膽固醇過飽和。多種因素長期積累最終導(dǎo)致結(jié)石再次形成。根據(jù)國內(nèi)學(xué)者的研究，膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素有患者高齡、既往膽道手術(shù)史、合并乳頭旁憩室、結(jié)石數(shù)量≥2 枚、膽總管直徑≥10 mm、機械碎石、膽管結(jié)石直徑大、膽道積氣、膽囊結(jié)石未治療等[4]。雖然有研究證實對膽總管結(jié)石取石術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)危險因素的分析有助于提高手術(shù)醫(yī)師的防范意識，但危險因素在術(shù)前均已形成，術(shù)后無法改變[5]。要想預(yù)防或減少結(jié)石復(fù)發(fā)，術(shù)后服用藥物是一種選擇。

能夠溶解膽道結(jié)石的藥物分為兩類：一類為含有膽酸鈉的藥物，另一類為熊去氧膽酸。膽酸鈉主要對膽色素結(jié)石有效，熊去氧膽酸主要對膽固醇結(jié)石有效[6]。含有膽酸鈉的藥物，目前市面上只有復(fù)方桔油膽酸鈉乳劑。這種藥物可以在T 管內(nèi)灌注等方法直接接觸膽道溶解結(jié)石，但無法口服，無法作為預(yù)防膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的藥物[6]。熊去氧膽酸類藥物可以促進肝細(xì)胞分泌膽汁酸的能力，改變膽汁的成分，也可以抑制肝臟膽固醇的合成，從而溶解膽固醇結(jié)石[7-9]。根據(jù)我國學(xué)者的研究，我國膽石類型幾乎均為混合性結(jié)石，并且已經(jīng)由膽色素結(jié)石為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐阅懝檀冀Y(jié)石為主[10]。所以，從理論上來說，口服熊去氧膽酸類藥物預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是可行的。據(jù)報道，熊去氧膽酸可以有效預(yù)防十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)[7]。本研究所用?；切苋パ跄懰崾切滦偷男苋パ跄懰犷愃幬铮熜?yōu)于傳統(tǒng)的熊去氧膽酸。主要治療膽囊膽固醇結(jié)石、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等疾病。對于預(yù)防我國膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)是否有效及其安全值需要進一步研究。

本研究結(jié)果表明，試驗組服藥6 個月后結(jié)石總復(fù)發(fā)率低于對照組，對照組術(shù)后1 和2年結(jié)石總復(fù)發(fā)率高于試驗組。說明口服?；切苋パ跄懰崮z囊預(yù)防膽總管結(jié)石ERCP 術(shù)后復(fù)發(fā)是有一定療效的。而兩組服藥3 個月結(jié)石復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明口服?；切苋パ跄懰崮z囊預(yù)防ERCP 膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)也有時間依賴性，服藥時間必需長于6 個月才能有效。

本試驗也證實，?；切苋パ跄懰崮z囊的安全性較好。在服藥期間，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組服藥前及服藥3 和6 個月后除Cr 外的肝功能、腎功能及血常規(guī)各項指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明肝、腎功能及血常規(guī)的各項指標(biāo)變化與服用?；切苋パ跄懰崮z囊無關(guān)。服藥期間試驗組出現(xiàn)1 例惡心、上腹部不適的病例，而對照組也出現(xiàn)1 例類似病例，均未停藥且治療數(shù)天后癥狀消失。本研究由于病例數(shù)太少，無法確定是否由服用藥物引起，有待于進一步的研究確定。

綜上所述，?；切苋パ跄懰崮z囊是預(yù)防ERCP 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有效而且安全的藥物，值得臨床推廣應(yīng)用。