李君君 許軍 侯昌龍 何峰 鄧克學(xué)

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又稱肝小靜脈閉塞?。╤epatic veno-occlusive disease，HVOD），是一種罕見的肝血管損傷疾病，其特征是由多種原因引起肝小血管（直徑＜300 μm 的中央靜脈和小葉下靜脈）的損傷，特別是對(duì)肝竇內(nèi)皮的損害，導(dǎo)致諸如肝內(nèi)充血、內(nèi)竇性門脈高壓等并發(fā)癥［1,2］。在我國(guó)66.02%～88.6%HSOS 患者為服用含吡咯生物堿（pyrrolidine alkaloid，PA）的植物所致，其中以服用土三七最常見［3］。由于吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征（pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS）在臨床上少見，無特異性臨床表現(xiàn)，易誤診，導(dǎo)致大部分患者確診時(shí)病情已較重，病死率高。研究顯示，HSOS 臨床嚴(yán)重程度與其CT 影像學(xué)變化具有相關(guān)性，本研究回顧性分析45 例土三七相關(guān)HSOS 患者的臨床資料，總結(jié)HSOS 的臨床特點(diǎn)，重點(diǎn)探討應(yīng)用興趣體積法定量測(cè)定肝臟病變體積，分析測(cè)量結(jié)果與疾病嚴(yán)重程度及其預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

1.一般資料

選取2015 年4 月～2020 年3 月于中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受治療的服用土三七所致HSOS 的45 例患者。45 例HSOS 患者均行CT 平掃及增強(qiáng)CT 檢查，其中男21 例，女14 例，年齡23～86 歲，平均（63.71±10.88）歲。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

遵循改良西雅圖標(biāo)準(zhǔn)和我國(guó)《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識(shí)意見（2017 年，南京）》［4,5］，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）明確服用土三七藥物史；（2）排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病等其他病因所致的肝損傷，并符合以下4 項(xiàng)中的2 項(xiàng)：①肝大伴肝區(qū)疼痛，腹脹、腹腔積液；②血清總膽紅素升高（≥34.2 μmol/L）或其他肝功能異常；③肝組織活檢病理學(xué)檢查確診，如存在肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、損傷、脫落，肝竇顯著擴(kuò)張、充血等；④典型的增強(qiáng)CT 或MRI 影像學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為［6］：（1）輕度：雖有臨床癥狀，停止毒性藥物接觸或簡(jiǎn)單支持治療可自限性痊愈；（2）中度：存在臨床癥狀需積極保肝、利尿劑、改善微循環(huán)等支持治療；（3）重度：治療100 d仍無好轉(zhuǎn)，合并多臟器功能衰竭，可導(dǎo)致死亡。

3.檢查方法

CT 檢查采用GE 64 層螺旋CT，行平掃及增強(qiáng)掃描，掃描范圍自膈頂至雙腎下極，層厚5 mm，掃描參數(shù)：120 kV，250 mA。增強(qiáng)掃描使用對(duì)比劑碘克沙醇（300 mg I/ml）80 ml，以流率2.5～3.5 ml/s經(jīng)肘靜脈注射，并在注射對(duì)比劑后25～30 s，60～70 s，3 min 分別行動(dòng)脈期、門靜脈期及延遲期掃描。

4.圖像處理及分析

患者CT 檢查圖像在AW 4.7 工作站上進(jìn)行后處理，由2 名具有主治醫(yī)師以上職稱的影像科醫(yī)師采用盲法單獨(dú)分析，重點(diǎn)分析肝臟形態(tài)、密度、不同時(shí)期強(qiáng)化特點(diǎn)、肝臟血管以及下腔靜脈形態(tài)變化情況。既往研究［7］顯示，增強(qiáng)CT 圖像中斑片狀強(qiáng)化和不均勻低密度是HSOS 最具特征性的表現(xiàn)，在增強(qiáng)CT 延遲期圖像中顯示最為明顯，故本研究采用肝臟延遲期圖像進(jìn)行病變體積定量分析。打開興趣體積（volume of interest，VOI）后處理，在橫斷層面圖像上逐層識(shí)辨病變區(qū)域邊界，每隔3～5 層手動(dòng)勾畫，包括肝臟第一層及最后一層，若鄰近層面病變形態(tài)變化較大，則逐層勾畫，層間由軟件自動(dòng)根據(jù)像素邊緣進(jìn)行識(shí)別，重建肝臟病變區(qū)域形態(tài)病測(cè)算體積。使用相同步驟重建并測(cè)量肝臟體積。

5.隨訪方法

PA-HSOS 患者出院后采用經(jīng)門診、入院或電話隨訪，分別在出院后1、3、6、12 個(gè)月進(jìn)行隨訪，之后每半年隨訪一次，詳細(xì)記錄患者生存情況及死亡原因。隨訪終止時(shí)間為患者死亡、肝移植或截止到2020 年3 月31 日。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示。采用單因素ANOVA 分析和LSD 組間多重比較法分析不同臨床嚴(yán)重程度患者肝臟體積、病變體積及病變體積與肝臟體積比值（Ratio）的差異。累積生存率采用Kaplan-Meier 分析，影響預(yù)后生存的指標(biāo)采用Cox 回歸模型進(jìn)行評(píng)估。所有檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

1.一般資料和臨床、病理特征

45 例患者服用土三七方式主要以泡水、泡酒及嚼服根片為主，服用時(shí)長(zhǎng)10 d～3 年不等，中位服藥時(shí)間43 d。45 例患者中輕度8 例，中度22例，重度15 例。臨床主要表現(xiàn)為腹脹45 例（100%），腹腔積液42 例（93.3%），黃疸32 例（71.1%），肝腫大23 例（51.1%），乏力17 例（37.8%），納差16 例（35.6%），少尿13 例（28.9%），肝區(qū)疼痛9 例（20.0%），下肢水腫7 例（15.6%），發(fā)熱2 例（4.17%）?；颊邔?shí)驗(yàn)室指標(biāo)情況見表1。12 例行肝穿刺活檢，具有明確病理結(jié)果。其中4 例經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢，8例在CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺，病理結(jié)果提示肝細(xì)胞不同程度變性，肝竇擴(kuò)張、充血，肝細(xì)胞腫脹壞死。

2.CT 影像學(xué)檢查及測(cè)量結(jié)果

CT 影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，腹腔積液見于所有PA-HSOS 患者（100%，45/45），肝臟不同程度腫脹伴肝實(shí)質(zhì)密度不均勻減低（91.1%，41/45）與增強(qiáng)掃描門靜脈期/延遲期肝實(shí)質(zhì)斑片狀和/或“地圖狀”強(qiáng)化（100%，45/45）是HSOS 最重要的CT 影像學(xué)表現(xiàn)。29 例下腔靜脈肝后段受壓變扁、變細(xì)，表現(xiàn)為“逗點(diǎn)樣”改變（64.4%，29/45），44 例肝靜脈及其分支纖細(xì)、狹窄或顯示不清（97.8%，44/45）。25 例門靜脈期/延遲期圖像中，圍繞肝靜脈旁肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化程度較其余肝實(shí)質(zhì)略顯著，于第二肝門區(qū)明顯，呈“三葉草”征（55.6%，25/45）（圖1～3）。應(yīng)用興趣體積法定量測(cè)定PA-HSOS 的患者的增強(qiáng)CT 圖像，結(jié)果顯示，PA-HSOS 患者平均肝臟體 積為（1.769±0.310）L，平均病變體積為（1.038±0.275）L，兩者之間體積的比值（Ratio）平均為0.589±0.118。

3.HSOS 肝臟病變測(cè)定與臨床嚴(yán)重程度關(guān)系

分析發(fā)現(xiàn)病變體積與臨床嚴(yán)重程度之間差異具有顯著性（P=0.000），輕度患者病變體積明顯低于中度和重度患者；病變體積與肝臟體積的比值（Ratio）與臨床嚴(yán)重程度之間差異具有顯著性（P=0.000）（表2）。

4.治療和預(yù)后因素分析

45 例土三七相關(guān)HSOS 患者中，均予以保肝、利尿、改善微循環(huán)，適當(dāng)輸注白蛋白，腹腔置管引流及抗感染等對(duì)癥支持治療。38 例（84.4%）采用低分子肝素、利伐沙班、華法林等抗凝治療，16 例（35.6%） 因內(nèi)科治療效果不佳行TIPS 手術(shù)治療（圖4），5 例（11.1%）采用人工肝治療。中位隨訪時(shí)間21 個(gè)月，患者1 個(gè)月生存率為86.7%，3 個(gè)月生存率為74.9%，1 年生存率為72.5%（圖5）。隨訪期間，死亡13 例，均死于嚴(yán)重肝衰竭或多臟器功能衰竭，其余患者均長(zhǎng)期生存。經(jīng)Cox 單因素分析得出患者ALT（P=0.003）、AST（P=0.023）、總膽紅素（P=0.001）、肝功能Child-Pugh 評(píng)分（P=0.005）、肝臟病變體積（P=0.007）以及病變體積與肝臟體積的比值（P=0.001）為患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步行多因素Cox 分析顯示，病變體積與肝臟體積的比值（P=0.012）和總膽紅素水平（P=0.005）是影響患者生存的主要危險(xiǎn)因素（表3）。

表1 45 例土三七相關(guān)肝竇阻塞綜合征患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（）

表1 45 例土三七相關(guān)肝竇阻塞綜合征患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果（）

注：ALT 為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST 為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALP 為堿性磷酸酶，GGT 為谷氨酰氨轉(zhuǎn)移酶，TBiL 為總膽紅素，ALB 為白蛋白，PT 為凝血酶原時(shí)間，Cr 為肌酐，BUN 為尿素氮，WBC 為白細(xì)胞計(jì)數(shù)，PLT 為血小板計(jì)數(shù)

表2 45 例患者CT 圖像定量測(cè)定結(jié)果與臨床嚴(yán)重程度之間的關(guān)系

討 論

HSOS 在臨床上屬于罕見病，最早由Bras 和Jellife 于上世紀(jì)50 年代報(bào)道證實(shí)，兩位醫(yī)生在救治因誤食狗舌草污染的食物導(dǎo)致肝中毒的患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，該類患者的患病特點(diǎn)主要為肝小靜脈血管閉塞導(dǎo)致肝淤血、腫大，故將該類疾病命名為肝小靜脈閉塞?。℉VOD）［8］。隨著病理學(xué)研究的進(jìn)步，研究發(fā)現(xiàn)肝小靜脈閉塞只是HSOS 疾病進(jìn)展的結(jié)果，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肝血竇阻塞才是HSOS 發(fā)病的根本機(jī)制。因此，DeLeve 等［9］在2002 年建議將HVOD 更名為HSOS。HSOS 的病因較多，國(guó)外多與造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）前使用化療藥物預(yù)處理有關(guān)，而國(guó)內(nèi)則以服用具有肝毒性的含有吡咯烷生物堿（PA）的中草藥制品為主，其中80%以上為服用土三七致?。?0,11］。目前，關(guān)于PA-HSOS 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。研究發(fā)現(xiàn)［12］，土三七主要藥效成分為PA，PA 進(jìn)入肝臟后，在細(xì)胞色素P450 氧化后形成具有肝毒性的吡咯代謝物，損傷血管內(nèi)皮（尤其是肝腺泡Ⅲ區(qū)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞）及周圍的肝細(xì)胞，從而導(dǎo)致HSOS。本研究中的45 例患者，以中老年為主，年齡（63.71±10.88）歲，發(fā)病前服用土三七10 d～3 年不等，時(shí)間差異較大，且服藥時(shí)間與疾病嚴(yán)重程度并不完全一致，考慮與患者服藥劑量、自身肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450 酶活性差異有關(guān)。

表3 患者生存的Cox 回歸分析

中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)一項(xiàng)多中心分析顯示［13］，我國(guó)PA-HSOS 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與目前國(guó)際通用的西雅圖和巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致。我國(guó)PA-HSOS 患者血清膽紅素水平升高并不明顯，多數(shù)患者血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平正?；蜉p中度升高。而本研究中45 例PAHSOS 患者ALT、AST、TBiL 升高較明顯，可能是由于本研究中度、重度患者比例較多（82.2%，37/45），患者病程較長(zhǎng)，肝功能損害較重。本研究顯示，PA-HSOS 患者臨床嚴(yán)重程度與同期ALT、AST、TBil 水平之間差異具有顯著性。另本研究中45 例PA-HSOS 患者CA125 水平均不同程度升高，考慮系腹膜上皮細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間受腹腔積液刺激產(chǎn)生［14］，并無特殊意義。

影像學(xué)檢查對(duì)于HSOS 的診斷及隨訪有重要價(jià)值，一項(xiàng)Meta 分析［15］表明，在CT 門靜脈或平衡期影像上，肝實(shí)質(zhì)地圖樣強(qiáng)化或肝靜脈纖細(xì)、狹窄和/或閉塞是HSOS 最重要的影像學(xué)特征。且有研究顯示［16］，PA-HSOS 患者CT 圖像中肝臟病變區(qū)域程度與臨床嚴(yán)重程度相關(guān)。本研究45 例PAHSOS 患者均有肝實(shí)質(zhì)灌注不均表現(xiàn)，增強(qiáng)掃描肝實(shí)質(zhì)呈斑片狀不均勻強(qiáng)化。此外，以第二肝門為中心、三支肝靜脈周圍的肝實(shí)質(zhì)增強(qiáng)掃描呈稍高密度，呈“三葉草樣”，具有一定特異性。

目前通過影像學(xué)評(píng)價(jià)PA-HSOS 治療預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)較少，結(jié)果也不盡一致［17-19］。Wang 等［20］采用基于閾值和區(qū)域生長(zhǎng)測(cè)量法測(cè)量25 例HSOS患者CT 圖像中不均勻低密度區(qū)域體積，比較HSOS 肝臟病變測(cè)定與臨床嚴(yán)重程度及患者預(yù)后關(guān)系。結(jié)果顯示，不均勻低密度區(qū)體積與肝臟體積的比值越大，患者臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后結(jié)果越差。CT 興趣體積法（VOI）［21］是一種基于圖像分割技術(shù)的半自動(dòng)處理方法，結(jié)合計(jì)算機(jī)的組織提取與計(jì)算能力，由操作者手動(dòng)隔層勾畫肝臟病變區(qū)域輪廓，各層間隔由計(jì)算機(jī)根據(jù)信號(hào)強(qiáng)度進(jìn)行自動(dòng)測(cè)算與勾畫。相較傳統(tǒng)種子閾值生長(zhǎng)法難以區(qū)分密度相近組織邊界的弱點(diǎn)，VOI 法受圖像噪聲影響小，減少了對(duì)顯著度圖準(zhǔn)確度的依賴，能夠高效準(zhǔn)確地完成對(duì)圖像的交互分割，勾畫出的靶組織邊界及VOI。本研究首次使用CT VOI 法定量測(cè)定PA-HSOS 患者增強(qiáng)CT 圖像（延遲期）中肝臟病變區(qū)域體積、肝臟體積，并計(jì)算兩者比值，將測(cè)量結(jié)果與患者臨床嚴(yán)重程度及預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析。本研究結(jié)果顯示，PA-HSOS 患者病變區(qū)域體積與臨床嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，輕度患者病變體積明顯低于中度和重度患者（P=0.000），且病變體積與肝臟體積的比值與臨床嚴(yán)重程度之間差異具有顯著性（P=0.000）。

PA-HSOS 的治療臨床上尚無統(tǒng)一方案，發(fā)病早期主張采用保肝、利尿、改善微循環(huán)等對(duì)癥支持治療。近期研究顯示［22］，急性期和/或亞急性期患者在排除禁忌的情況下，抗凝和溶栓治療對(duì)PA-HSOS 具有良好的治療效果，提高臨床治愈率。內(nèi)科治療效果不佳者，可應(yīng)用TIPS 手術(shù)治療，較單純抗凝治療能明顯提高治愈率。侯昌龍等［23］回顧性分析了應(yīng)用TIPS 手術(shù)治療的21 例PA-HSOS患者資料，TIPS 術(shù)后1 個(gè)月臨床治愈率達(dá)到71.4%（15/21），TIPS 術(shù)后1 年生存率為95.6%。本研究中，臨床醫(yī)生根據(jù)患者膽紅素升高水平、腹腔積液增加速度、CT 圖像病變區(qū)域體積大小制定合理的治療方案，所有患者均給予保肝、利尿、改善微循環(huán)等對(duì)癥支持治療，38 例（84.4%）采用抗凝治療，大部分患者預(yù)后良好。16 例（35.6%）患者因內(nèi)科藥物治療無效，在發(fā)生多器官功能衰竭前及時(shí)行TIPS 手術(shù)治療，提高治愈率。5 例（11.1%）重度患者因出現(xiàn)肝功能衰竭采用人工肝治療?；颊? 年生存率為72.5%，低于前述研究，究其原因，可能是本研究中入組的PA-HSOS 患者以中、重度為主（82.2%，37/45），患者肝臟病變負(fù)荷及肝功能損害較重，疾病進(jìn)展迅速，K-M 生存曲線結(jié)果顯示，患者3 個(gè)月內(nèi)病死率為31.4%（11/35），19 個(gè)月后生存率穩(wěn)定在68.3%，說明對(duì)PA-HSOS 患者的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，早期干預(yù)尤為重要，患者往往在確診后的短期內(nèi)病情進(jìn)展迅速，病死率高，當(dāng)疾病控制穩(wěn)定后，遠(yuǎn)期預(yù)后較好。多因素Cox 分析進(jìn)一步證實(shí)，病變體積與肝臟體積的比值（P=0.012）和總膽紅素水平（P=0.005）是影響患者生存的主要危險(xiǎn)因素。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示PA-HSOS 的CT影像學(xué)表現(xiàn)具有一定特征性，常表現(xiàn)為斑片狀和/或地圖樣強(qiáng)化。CT 興趣體積法可用于定量測(cè)定PA-HSOS 的患者病變區(qū)域體積，統(tǒng)計(jì)顯示病變區(qū)域體積與臨床嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，多因素Cox分析進(jìn)一步證實(shí)，病變區(qū)域體積與肝臟體積的比值和總膽紅素水平是患者生存的可靠預(yù)測(cè)因素。