譚偉欣 李國韶

【摘要】 目的 探討?zhàn)B血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松的療效。方法 60例老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者， 運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組， 每組30例。治療組口服養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合靜脈滴注唑來膦酸注射液治療， 對照組采取靜脈滴注唑來膦酸注射液治療。比較兩組患者臨床療效， 治療前后骨密度（BMD）和疼痛指數(shù)、中醫(yī)癥狀分級量化積分， 不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后， 治療組治療總有效率93.33%高于對照組的76.66%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者骨密度、疼痛評分均優(yōu)于治療前， 且治療組患者骨密度（0.93±0.26）g/cm2、疼痛評分（1.67±0.12）分均優(yōu)于對照組的（0.75±0.34）g/cm2、（3.32±0.76）分， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后， 兩組患者中醫(yī)癥狀分級量化積分均低于治療前， 且治療組患者腰酸背痛評分（0.64±0.12）分、腰膝酸軟評分（0.56±0.18）分、下肢疼痛評分（0.87±0.14）分、下肢痿軟評分（0.35±0.09）分、步履艱難評分（0.38±0.23）分、目眩評分（0.36±0.08）分、證候總積分（3.47±0.26）分均優(yōu)于對照組的（1.37±0.23）、（1.98±0.23）、（1.26±0.22）、（1.87±0.26）、（0.86±0.13）、（0.95±0.58）、（7.62±1.58）分， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松癥療效優(yōu)于對照組。

【關(guān)鍵詞】 養(yǎng)血固腎湯;唑來膦酸;老年性骨質(zhì)疏松癥;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.005

【Abstract】 Objective? ?To discuss the efficacy of Yangxue Gushen Decoction combined with zoledronic acid in the treatment of senile osteoporosis. Methods? ?A total of 60 senile patients with osteoporosis were divided into treatment group and control group by random numerical table， with 30 cases in each group. The treatment group received Yangxue Gushen Decoction orally combined with intravenous drip of zoledronic acid treatment， and the control group received intravenous drip of zoledronic acid for treatment. The clinical efficacy， bone mineral density （BMD）， pain degree， traditional Chinese medicine symptom grading quantitative integral before and after treatment and occurrence of were compared between the two groups. Results? ?After treatment， the total effective rate of treatment 93.33% of the treatment group was higher than that of the control group 76.66%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the bone mineral density and pain score of the two groups was better than that before treatment， and bone mineral density （0.93±0.26） g/cm2 and pain score （1.67±0.12） points was better than that of the control group （0.75±0.34） g/cm2 and （3.32±0.76） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the traditional Chinese medicine symptom grading quantitative integral of the two groups was lower than that before treatment， and low back pain score （0.64±0.12） points， lumbar debility score （0.56±0.18） points， lower limb pain score （0.87±0.14） points， lower limb flaccidity score （0.35±0.09） points， walking difficulty score （0.38±0.23） points， dizziness score （0.36±0.08） points， total syndrome integral （3.47±0.26） points of the treatment group was better than that of the control group （1.37±0.23）， （1.98±0.23）， （1.26±0.22）， （1.87±0.26）， （0.86±0.13）， （0.95±0.58） and （7.62±1.58） points， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion? ?Yangxue Gushen Decoction combined with zoledronic acid shows good efficacy in the treatment of senile osteoporosis.

【Key words】 Yangxue Gushen Decoction; Zoledronic acid; Senile osteoporosis; Efficacy

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步， 人均壽命越來越長， 老年性骨質(zhì)疏松癥的患者隨之越來越多。老年性骨質(zhì)疏松可致使患者容易骨折， 最為嚴(yán)重的是脊柱骨折及髖部骨折， 從而殘疾率、并發(fā)癥也隨之上升， 嚴(yán)重影響患者的健康及生存質(zhì)量[1]。若出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥， 例如墜積性肺炎、褥瘡、泌尿系感染等， 會危及生命。老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰背部疼痛不適、活動受限、脊柱變形等[2， 3]。雙膦酸鹽（bisphosphonates， BPs）是當(dāng)今治療骨質(zhì)疏松癥的一線用藥， 其抗骨質(zhì)疏松的原理是通過抑制破骨細(xì)胞的活性起作用， 有多個研究結(jié)果表明， 唑來膦酸可以提高骨密度、降低骨折的可能性等。唑來膦酸注射液是目前治療骨質(zhì)疏松癥的主要用藥， 屬于第三代雙膦酸鹽化合物[4]。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展， 中醫(yī)藥對于抗骨質(zhì)疏松的作用越來越受到關(guān)注， 并開展多項(xiàng)研究。中醫(yī)藥對治療老年性骨質(zhì)疏松的有效性不斷被肯定[5]。中醫(yī)藥的治療已寫入骨質(zhì)疏松的診療指南。但中醫(yī)藥治療聯(lián)合唑來膦酸的臨床應(yīng)用效果在國內(nèi)甚少報道， 本次研究在老年性骨質(zhì)疏松患者中給予養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸， 治療效果是否優(yōu)于單用唑來膦酸， 聯(lián)合應(yīng)用是否安全， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2015年1月～2019年2月收治的60例老年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者， 運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組， 每組30例。其中治療組男5例， 女25例;年齡66～88歲， 平均年齡71.58歲;對照組男6例， 女24例;年齡64～89歲， 平均年齡71.96歲。兩組一般資料比較， 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識（第三稿·2014版）》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀包括全身骨痛， 腰背疼痛， 全身無力、并逐漸加重， 輕微的外力就可引起發(fā)生骨折， 脊柱呈后凸的畸形， 雙能骨密度的檢測結(jié)果為陽性。

1. 2. 2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)， 主癥：腰背疼痛， 全身痠軟乏力;次癥：下肢痿軟， 不能持重， 頭暈?zāi)垦＃?多汗， 健忘， 畏寒肢冷， 舌淡黯或黯紅， 苔白， 脈沉細(xì)無力。

1. 3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②經(jīng)患者及其家屬的同意參加本研究;③根據(jù)本病特點(diǎn)， 符合本病年齡范圍的患者。

1. 4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近1個月內(nèi)曾接受其他的治療;②屬于繼發(fā)性的骨質(zhì)疏松;③有嚴(yán)重的心腦血管疾病、腎病、肝病、造血系統(tǒng)疾病、頜骨壞死等原發(fā)合并癥者及精神病患者;④過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬卧囼?yàn)所用藥物過敏者;⑤有發(fā)熱等不適者;⑥病情危重， 難以對藥物的有效性及安全性作用確切評價者。

1. 5 方法 所有患者均給予基礎(chǔ)治療：給予迪巧維D鈣咀嚼片（A&Z Pharmaceutical， Inc.， 國藥準(zhǔn)字J20100033）治療， 口服2片/次， 1次/d。治療組口服養(yǎng)血固腎湯3個月聯(lián)合靜脈滴注唑來膦酸注射液（商品名：密固達(dá)， Novartis Pharma Schweiz AG， 批準(zhǔn)文號H20120204）治療。靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg/次;養(yǎng)血固腎湯藥方組成：巴戟天15 g， 熟地20 g， 山萸肉15 g， 當(dāng)歸15 g， 菟絲子15 g， 狗脊15 g， 牛膝15 g， 淫羊藿20 g， 桑寄生15 g， 以水煎服， 1劑/d。連續(xù)口服3個月。本院中藥房統(tǒng)一提供中藥飲片并用同一型號煎藥機(jī)煎煮。對照組采取靜脈滴注唑來膦酸注射液治療， 用法及劑量和治療組相同。1年后進(jìn)行隨訪。

1. 6 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效， 治療前后骨密度和疼痛指數(shù)、中醫(yī)癥狀分級量化積分， 不良反應(yīng)發(fā)生情況。①疼痛指數(shù)采用視覺模擬評分法（visual analogue scale， VAS）進(jìn)行評定：在治療前后， 讓患者在10 cm長的標(biāo)尺上標(biāo)出自己正在感覺到的疼痛強(qiáng)度相對應(yīng)的點(diǎn)， 從VAS表低端到患者標(biāo)出點(diǎn)的距離作為疼痛嚴(yán)重性的評分， VAS 計分越高， 表明患者疼痛越劇烈， 0分：無疼痛; 1～3分：輕度疼痛， 但仍可從事正常活動;4～6分：中度疼痛， 影響工作， 但能生活自理;7～9分：嚴(yán)重疼痛， 生活不能自理;10分：劇烈疼痛， 無法忍受。②骨密度：骨密度的測量采用DISCOVERY A型雙能X線骨密度測量儀（美國豪洛捷公司生產(chǎn)）， 測量全身骨密度。③中醫(yī)癥狀分級量化變化根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評價患者治療前后中醫(yī)證候情況， 腎虛型相關(guān)主要癥狀的主要評價指標(biāo)包括腰酸背痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、下肢痿軟、步履艱難、目眩。將這些癥狀分為輕、中、重度。輕度為0～2分， 中度為3～4分， 重度為5～6分。其中腰背疼痛和下肢疼痛， 疼痛指數(shù)1～3分為輕度;疼痛指數(shù)4～6分為中度;疼痛指數(shù)7～10分為重度。腰膝酸軟， 輕度為多行走后稍有腰膝發(fā)酸感;重度為腰膝酸軟無力， 持續(xù)發(fā)生， 不欲站立和行走;中度為介乎輕度和重度之間。下肢萎軟：輕度為多行走（≥1 km）后偶有下肢發(fā)酸;中度為行走300 m～1 km后感下肢酸軟無力;重度為站立、行走≤300 m后即感下肢酸軟無力。步履艱難：輕度為偶有行走不便感， 100 m內(nèi)無不適感;中度為短距離行走， 10～100 m即感困難;重度為站立、行走困難， 不能>10 m。目眩， 輕度為偶有目眩， 但不影響日常生活;中度為時有目眩， 勞累后加重， 影響日常生活;重度為動則目眩， 甚則摔倒， 嚴(yán)重影響日常生活。證候總積分為各項(xiàng)證候積分的總和， 分?jǐn)?shù)越高， 表示患者各證候表現(xiàn)越嚴(yán)重[8， 9]。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的標(biāo)準(zhǔn)， 顯效：治療后患者疼痛全消失， 雙能骨密度檢查提示骨密度增加;有效：治療后患者疼痛緩解， 雙能骨密度檢查提示骨密度無明顯下降;無效：和治療前對比， 患者疼痛與骨密度均未有發(fā)生明顯好轉(zhuǎn)。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：根據(jù)患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、過敏性休克、皮膚過敏、腹痛、嘔吐、腹瀉等癥狀， 其嚴(yán)重程度分為， 1級： 安全， 無任何不良反應(yīng);2級：比較安全， 有不良反應(yīng)， 但無需作處理可以繼續(xù)給予藥物; 3級：有中等程度不良反應(yīng)， 給予處理后可以繼續(xù)給予藥物;4級：因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而終止試驗(yàn)[10]。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率93.33%高于對照組的76.66%， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前后骨密度、疼痛評分比較 治療前， 兩組患者骨密度、疼痛評分比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者骨密度、疼痛評分均優(yōu)于治療前， 且治療組患者骨密度（0.93±0.26）g/cm2、疼痛評分（1.67±0.12）分均優(yōu)于對照組的（0.75±0.34）g/cm2、（3.32±0.76）分， 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀分級量化積分比較

治療前， 兩組患者腰酸背痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、下肢痿軟、步履艱難、目眩、證候總積分比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 兩組患者中醫(yī)癥狀分級量化積分均低于治療前， 且治療組患者腰酸背痛評分、腰膝酸軟評分、下肢疼痛評分、下肢痿軟評分、步履艱難評分、目眩評分、證候總積分均優(yōu)于對照組， 差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療中， 治療組出現(xiàn)5例發(fā)熱， 其安全級別均為3級， 不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%， 對癥處理后自行退燒;對照組出現(xiàn)6例發(fā)燒， 其安全級別均為3級， 不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%， 對癥處理后自行退燒。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

大量臨床研究表明， 雙膦酸類藥物可以有效降低骨質(zhì)疏松引起的骨折發(fā)生率， 提高患者的骨密度水平。對于有反流性食道炎或難以依從醫(yī)囑的患者， 可以用只需一年用藥一次的唑來膦酸， 其可以明顯降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生率并增加患者的骨密度， 是目前為止預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的療效確切的雙膦酸鹽類藥物。但單純使用唑來膦酸也有不足之處。老年性骨質(zhì)疏松的患者多數(shù)伴有腰膝酸軟、步履艱難、目眩等中醫(yī)所說的腎虛的癥狀， 而唑來膦酸對這些腎虛的癥狀改善是有限的， 需要同時運(yùn)用中醫(yī)藥治療老年性骨質(zhì)疏松， 從而改善患者的生活質(zhì)量， 提高療效。實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明中藥具有抗骨質(zhì)疏松的確切療效。在我國， 目前廣泛運(yùn)用中藥治療老年性骨質(zhì)疏松癥[11]。本次研究結(jié)果中表明， 采用養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松， 患者骨密度改善程度更加明顯， 并且在腰酸背痛、腰膝酸軟、乏力、下肢痿軟、下肢疼痛、目眩等癥狀的改善， 明顯優(yōu)于單純用西藥的對照組（P<0.05）。在本次研究結(jié)果中顯示， 養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松， 患者骨密度改善程度更加明顯。老年性骨質(zhì)疏松屬中醫(yī)理論里的“骨痹”“骨痿”的范疇， 其病機(jī)主要是年紀(jì)大， 腎氣虧虛， 腎主骨， 全身骨骼得不到腎氣的滋養(yǎng)， 從而變得疏松容易骨折。骨質(zhì)疏松也和血瘀存在著密切的關(guān)系[12]。腎為先天之本， 腎氣虧虛， 水不涵木， 氣虛無力推動血脈， 出現(xiàn)血瘀， 血瘀稽留可出現(xiàn)腰背疼痛、下肢疼痛等癥狀。中藥從肝脾腎虧虛、血瘀等方面對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行辨證論治。本院的協(xié)定處方， 養(yǎng)血固腎湯以淫羊藿、巴戟、杜仲、菟絲子、狗脊溫陽補(bǔ)腎， 山萸肉滋陰補(bǔ)腎， 熟地、當(dāng)歸養(yǎng)血補(bǔ)血， 當(dāng)歸、牛膝兼有活血的功效。有現(xiàn)代藥理研究表明， 巴戟天對骨質(zhì)疏松的SD大鼠的雙股骨的近遠(yuǎn)端的骨密度皆顯著升高。巴戟對RANK mRNA基因有較強(qiáng)的抑制作用， 對破骨細(xì)胞的表達(dá)有抑制作用， 減少大鼠骨吸收， 能改善大鼠的骨質(zhì)疏松癥狀[13]。巴戟天能夠以O(shè)PG和RANKL作為靶點(diǎn)之一[14]， 調(diào)控基因表達(dá)， 發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松的作用[15]。對于方中的另一主藥， 杜仲也有不少實(shí)驗(yàn)研究表明其有效性。有實(shí)驗(yàn)通過對不同的濃度杜仲含藥血清分析， 發(fā)現(xiàn)其通過調(diào)整堿性磷酸酶（ALP）、OTC、OPG/RANKL值， 使成骨細(xì)胞大量增殖。杜仲中含有槲皮素、木質(zhì)素、桃葉珊瑚苷、京尼平苷等多種有效成分， 其可改善骨代謝， 調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡， 還能顯著提高ALP活性， 起到防治骨質(zhì)疏松的作用[16]。也有研究表明杜仲提取物4 種環(huán)烯醚萜類成分有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖分化的作用[17]。淫羊藿也是抗骨質(zhì)疏松的良藥。有實(shí)驗(yàn)研究表明淫羊藿的水提物和藥渣給藥大鼠后明顯改善其骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)[18]。牛膝含藥血清和牛膝蛻皮甾酮皆有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用， 通過體外試驗(yàn)， 其使PKAR Iβ表達(dá)上調(diào)， 可初步判斷牛膝能促進(jìn)人成骨細(xì)胞增殖[19]。以上多個基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)表明， 養(yǎng)血固腎湯的主要組方藥材具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖， 或抑制破骨細(xì)胞的作用。為印證養(yǎng)血固腎湯的藥理作用有效性， 本院也有醫(yī)師曾對養(yǎng)血固腎湯的整個組方進(jìn)行現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究。研究表明， 養(yǎng)血固腎湯可以提高血清ALP的活性， 明顯提高鈣磷乘積高峰， 加快鈣鹽沉積， 活躍體內(nèi)成骨細(xì)胞[20]。治療中兩組患者均無因不良事件終止治療的情況發(fā)生， 用藥安全。

綜上所述， 通過本實(shí)驗(yàn)論證了養(yǎng)血固腎湯聯(lián)合唑來膦酸治療老年性骨質(zhì)疏松療效優(yōu)于單獨(dú)使用唑來膦酸， 安全性和唑來膦酸相當(dāng)， 適合在臨床上推廣。

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