劉婷婷，宋文婷

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽 110004）

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥作為妊娠中晚期出現(xiàn)的并發(fā)癥，臨床以皮膚黃染和瘙癢為主要的特點并會導(dǎo)致宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)等情形[1]。膽紅素主要由血紅蛋白轉(zhuǎn)化而來，1 g 血紅蛋白能生成34 mg 膽紅素，若是血清中的膽紅素含量過高，可作為提示早期肝臟病變或膽管阻塞等的重要生化標(biāo)志物[2]。本研究將通過對比不同肝內(nèi)膽汁淤積程度患者膽紅素的變化來分析膽紅素水平對判斷肝內(nèi)淤積程度的意義，同時觀察不同肝內(nèi)膽汁淤積對圍生期母嬰并發(fā)癥和結(jié)局的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2017年8月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院妊娠合并黃疸的100 例患者作為研究對象。根據(jù)孕婦血清間接膽紅素（DBIL）和總膽紅素（TBIL）的比值，分為觀察Ⅰ組（DBIL/TBIL： 0.50 ～0.75）和觀察Ⅱ組（DBIL/TBIL： ＞0.75）。觀察I 組50 例。年齡23 ～30 歲，平均（28.3±5.8）歲；孕產(chǎn)次1～3次，平均（1.22±0.56）次；孕周24～29周，平均（26.2±4.1）周；體重指數(shù)27 ～35 kg/m2，平均（29.3±3.9） kg/m2。觀察Ⅱ組50 例。年齡21 ～32 歲，平均（25.7±6.2）歲；孕產(chǎn)次1 ～3 次，平均（1.19±0.32）次；孕周23 ～30 周，平均（25.7±3.7）周；體重指數(shù)26 ～34 kg/m2,平均（29.4±3.2）kg/m2。以同期來本院體檢的50 例健康孕婦作為對照組。年齡24 ～29 歲，平均（26.2±3.4）歲；孕產(chǎn)次1 ～3 次，平均（1.20±0.45）次；孕周25 ～30 周，平均（26.7±4.2）周；體 重 指 數(shù)27 ～32 kg/m2, 平 均（29.7±4.1）kg/m2。3 組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①空腹血甘膽酸水平≥10.75 μmol/L或總膽汁酸（TBA）≥10 μmol/L；②妊娠中晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢；③妊娠為引起皮膚瘙癢的唯一原因；④妊娠終止后瘙癢、黃疸迅速消失，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降至正常；⑤同時病毒性肝炎檢查結(jié)果為陰性[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①孕婦納入前處于肝炎活動期；②孕婦具有惡性腫瘤和除肝炎之外的傳染病；③合并其他影響圍生期母嬰結(jié)局的因素者，如妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、圍生期孕婦生殖道B 族鏈球菌感染、前置胎盤、子癇前期等；④研究中途退出本研究。

1.3 觀察指標(biāo)

①對兩組孕婦的膽紅素水平進(jìn)行測定，包括： TBIL、DBIL 和TBA，采用AU5800 全自動生化分析儀（美國貝殼曼庫爾特公司）進(jìn)行檢測分析，同時采用該公司生產(chǎn)的原廠試劑進(jìn)行檢測，操作過程嚴(yán)格地參照說明書；②產(chǎn)婦的結(jié)局指標(biāo)包括： 剖宮產(chǎn)分娩、產(chǎn)后出血和平均產(chǎn)后出血量；③新生兒結(jié)局指標(biāo)包括： 早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息和平均出生體重等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗或單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Dunnett-t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組血清膽紅素水平比較

3 組TBA、TBIL 和DBIL 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察Ⅱ組TBA、TBIL 和DBIL 水平高于觀察Ⅰ組和對照組（P＜0.05），觀察Ⅰ組TBA、TBIL 和DBIL 水平高于對照組（P＜0.05）；見表1。

表1 兩組患者血清膽紅素水平比較（n =50，μmol/L，±s）

表1 兩組患者血清膽紅素水平比較（n =50，μmol/L，±s）

注： ①與觀察Ⅰ組比較，P ＜0.05；②與觀察Ⅱ組比較，P ＜0.05。

組別 TBA TBIL DBIL觀察Ⅰ組 14.20±0.23 25.40±1.63 16.40±1.63觀察Ⅱ組 19.20±0.18① 55.69±1.32① 44.52±1.06①對照組 8.27±0.25①② 8.74±4.32①② 4.52±2.18①②F 值 9.470 13.432 11.987 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 兩組產(chǎn)婦的結(jié)局比較

兩組剖宮產(chǎn)分娩發(fā)生率、產(chǎn)后出血發(fā)生率和產(chǎn)后出血量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察Ⅰ組剖宮產(chǎn)分娩發(fā)生率、產(chǎn)后出血發(fā)生率低于觀察Ⅱ組，產(chǎn)后出血少于觀察Ⅱ組。見表2。

2.3 兩組新生兒結(jié)局比較

兩組的新生兒結(jié)局（早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水污染、新生兒窒息和出生體重）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察Ⅰ組優(yōu)于觀察Ⅱ組。見表3。

表2 兩組產(chǎn)婦的結(jié)局比較 （n =50）

表3 兩組新生兒結(jié)局比較 （n =50）

3 討論

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠婦女常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率約3.7%。膽汁淤積的存在對孕婦自身和胎兒的結(jié)局均有重要的影響。患者產(chǎn)后可出現(xiàn)大量出血，同時剖宮產(chǎn)的概率會增加，此外還容易引起早產(chǎn)、胎兒窘迫和宮內(nèi)死胎等[4-5]。有研究顯示該病發(fā)病機(jī)制主要與妊娠期孕婦膽管的通透性增加及產(chǎn)能的相關(guān)酶分泌量有關(guān)[6]。在膽管膜的流動功能下降和膽汁排泄不暢的情況下會發(fā)生肝內(nèi)的膽汁淤積，膽汁酸鹽在胎盤絨毛膜的大量沉積可能會導(dǎo)致絨毛間隙狹窄，絨毛膜的靜脈痙攣和胎盤的血液灌注不良就會導(dǎo)致胎兒的出生結(jié)局不良[7]。體內(nèi)膽紅素水平作為反映早期肝臟病變或膽管阻塞等異常情況發(fā)生的重要指標(biāo)，在診斷妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥中起到一定的作用。有文獻(xiàn)指出，DBIL 和TBIL 的比值增加對肝管細(xì)胞產(chǎn)生毒性效果，導(dǎo)致膽汁酸升高而發(fā)生肝臟組織的損傷[8]。DBIL 升高說明肝細(xì)胞處理膽紅素后的排出發(fā)生障礙，即發(fā)生膽道梗阻[9]。研究指出當(dāng)患者發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積時用TBIL 與DBIL 的比值來評估會更加科學(xué)，即： DBIL/TBIL 值也是反映妊娠期黃疸類型的主要指標(biāo)，DBIL/TBIL＜0.2 時提示溶血性黃疸，DBIL/TBIL＞0.5 時提示肝內(nèi)膽汁淤積型黃疸，DBIL/TBIL 值介于兩者之間提示肝細(xì)胞黃疸[10]。通過兩者比值的變化能夠更好地對黃疸的類型進(jìn)行判斷并對治療方式做出選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察Ⅱ組妊娠產(chǎn)婦結(jié)局較觀察Ⅰ組差，有研究指出，TBA 是肝細(xì)胞損傷的明顯指標(biāo)，而在反應(yīng)膽道阻滯上敏感性較DBIL 差，DBIL/TBIL 值則主要反應(yīng)膽道阻滯。膽道排泄功能的降低也是導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)生膽汁淤積的主要原因。肝內(nèi)膽汁淤積嚴(yán)重時，膽汁酸的排泄也出現(xiàn)障礙，患者會出現(xiàn)食欲下降，脂肪類物質(zhì)攝入后消化不徹底。脂肪類利用率的減少也導(dǎo)致凝血所需的營養(yǎng)素攝入較少，孕婦的凝血系統(tǒng)功能異常，產(chǎn)后大出血也是常見的并發(fā)癥。為避免出現(xiàn)胎兒呼吸窘迫癥的發(fā)生，更多的患者愿意接受醫(yī)生的建議采用剖宮的方式進(jìn)行生產(chǎn)，造成剖宮產(chǎn)率的上升[11-12]。本研究同時還發(fā)現(xiàn)，隨著DBIL/TBIL 值的升高，新生兒不良的結(jié)局發(fā)生率增加，在肝內(nèi)膽汁淤積嚴(yán)重時，隨著血中膽汁酸的吸收增加，濃度提高，刺激子宮肌纖維細(xì)胞，增加催產(chǎn)素的分泌量[13-14]。在膽汁淤積的情況下產(chǎn)婦的臍帶、胎盤對一氧化氮的合成減少，子宮平滑肌對膽汁酸刺激的閾值降低進(jìn)而導(dǎo)致大量前列腺素釋放。膽汁酸可在胎盤絨毛間腔內(nèi)沉積，導(dǎo)致胎盤絨毛間腔狹窄，因而胎盤血流灌注不足，導(dǎo)致因缺氧引起胎兒呼吸窘迫的發(fā)生。由于胎兒的營養(yǎng)物質(zhì)均由母體提供，母體肝內(nèi)膽汁淤積能夠影響胎兒攝入營養(yǎng)的量，進(jìn)而導(dǎo)致低出生體重兒結(jié)局的發(fā)生[15]。因此根據(jù)DBIL/TBIL 值的變化進(jìn)行及早的病情判斷，將為治療提供幫助。本研究進(jìn)行分組的DBIL/TBIL 截斷值選擇為0.75，原因在于TBIL 為直接與間接膽紅素的綜合，當(dāng)DBIL 數(shù)值急劇升高，往往預(yù)示著阻塞性黃疸的發(fā)生，使其無法自膽道順利排出，只能夠進(jìn)入血液循環(huán)，使血清TBIL 處于較高水平。間接膽紅素在血液中主要與清蛋白結(jié)合后形成脂溶性的膽紅素-清蛋白復(fù)合物，其在肝臟疾病或黃疸發(fā)生時升高速度較DBIL 更慢。使DBIL/TBIL 值升高，故選取0.75 為截斷值。但此截斷值是否科學(xué)仍然有待于今后臨床研究證實。

綜上所述，血清TBIL、DBIL 可以反映妊娠期婦女早期肝內(nèi)膽汁淤積情況，跟蹤DBIL/TBIL 值的變化可為病情判斷和及早治療提供參考，對改善圍生期母嬰結(jié)局具有重要意義。