楊雪佳，胡靖，張媛媛，劉艷靜，董秋立，李明芳

（華北石油管理局總醫(yī)院 1.心血管二病區(qū)，2.護(hù)理部，3.老年病區(qū)，河北 任丘 062552）

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，是因冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄所致急性血栓形成，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈血流降低、心肌缺血及心肌梗死的心臟病[1]。經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention, PCI）是治療冠心病的重要措施，可以有效開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，使得缺血心肌再次被灌注。盡管PCI 在改善冠心病方面有確切的效果，但PCI 仍可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血小板聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步損害病變部位的內(nèi)皮功能。另外，PCI 術(shù)后近1/3 患者出現(xiàn)慢血流的情況，延長心肌缺血時(shí)間，進(jìn)一步引起心肌細(xì)胞損傷相關(guān)的血管壁損傷，不僅加速病變進(jìn)展，而且影響患者預(yù)后[2]。因此，對(duì)慢血流的治療有助于降低冠心病患者PCI 術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。PCI 術(shù)后一般需常規(guī)給予氫氯吡格雷和阿司匹林，兩者作為血小板聚集抑制藥，能夠有效地抑制血小板聚集，降低凝血酶功能，預(yù)防血液凝固，但對(duì)慢血流的療效有限。Rho 激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，大量研究顯示，血管床Rho 激酶在慢血流的心血管疾病發(fā)病機(jī)制中起著決定性作用[3-4]。Rho 激酶激活介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞收縮、內(nèi)皮功能紊亂及炎癥細(xì)胞聚集。鹽酸法舒地爾是新型鈣拮抗血管擴(kuò)張劑，為Rho 激酶抑制物，可有效降低內(nèi)皮細(xì)胞張力，改善腦組織微循環(huán)并促進(jìn)神經(jīng)再生[5]，目前臨床主要將鹽酸法舒地爾應(yīng)用在冠心病PCI 術(shù)后，但其相關(guān)機(jī)制研究相對(duì)較少。本文對(duì)120 例冠心病患者采用常規(guī)措施與聯(lián)合鹽酸法舒地爾治療，比較治療前后的內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥因子，為冠心病PCI 術(shù)后臨床治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月—2016年8月華北石油管理局總醫(yī)院實(shí)施PCI 術(shù)治療的120 例冠心病患者，按入院順序隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①冠心病患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《內(nèi)科學(xué)》第8 版、美國心臟病協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②存在血栓負(fù)荷病變，抽吸后血栓積分＜2 分，PCI 術(shù)術(shù)中證實(shí)存在慢血流(冠狀動(dòng)脈造影MBG 分級(jí)0 或1 級(jí))；③年齡≤79 歲；④患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢測(cè)確診靶血管[7]；⑤患者在本院由同組手術(shù)醫(yī)生完成手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①心瓣膜疾??；②既往具有腦出血病史；③活動(dòng)性出血風(fēng)險(xiǎn)疾?。虎芎喜⒏腥拘约膊。虎莺喜⒏文I功能障礙；⑥治療藥物過敏。

1.3 治療方法

兩組患者術(shù)后均采用常規(guī)治療： 口服硫酸氫氯吡格雷片（國藥準(zhǔn)字H20130296，規(guī)格： 75 mg/片，賽諾菲杭州制藥有限公司），75 mg/次，1 次/d；口服瑞舒伐他汀[國藥準(zhǔn)字J20170008，規(guī)格： 10 mg/片，阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司]，10 mg/次，1 次/d；口服酒石酸美托洛爾[國藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格： 25 mg/片，阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司]，30 mg/次，2 次/d；口服卡托普利（國藥準(zhǔn)字H31022986，規(guī)格： 12.5 mg/粒，上海施貴寶制藥有限公司），12.5 mg/次，2 次/d；口服阿司匹林（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)： J20130078，規(guī)格： 100 mg/片，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司），300 mg/次，1 次/d。治療組術(shù)后同時(shí)給予鹽酸法舒地爾治療，鹽酸法舒地爾（國藥準(zhǔn)字H20040356，規(guī)格： 2 ml ∶30 mg，天津紅日藥業(yè)股份有限公司）靜脈滴注，將30 mg 鹽酸法舒地爾加入氯化鈉（100 ml ∶0.9 g）注射液，30 mg/次，1 次/d。兩組患者均接受2 周治療。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1 冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)治療前，以Judikin's 方法，選擇橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈作為入路，行冠狀動(dòng)脈造影，以30 幀/s 對(duì)圖像進(jìn)行記錄，明確冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)。

1.4.2 內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)用藥治療前后，抽取所有患者的空腹外周血，分別分離獲得血漿和血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血漿內(nèi)皮細(xì)胞微粒（endothelial microparticles, EMPs）、血管性假血友病因子（vascular von willebrand factor, vWF）和內(nèi)皮素-1（Endothelin-1, ET-1）。試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司。

1.4.3 血清NO、eNOS取1.4.2 項(xiàng)下血清，檢測(cè)外周血血清-氧化氮NO 和一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）。格里斯（Griess）試劑購自青島高科園海博生物技術(shù)有限公司。

1.4.4 血管舒張功能及血管內(nèi)皮舒張功能參照Celemajer 法采用彩色多普勒超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能（flowmediateddilation, FMD）及血管內(nèi)皮舒張功能（nitroglycerin-mediated dilation,NMD）[8]。

1.4.5 炎癥因子取1.4.2 項(xiàng)下血清，采用放射免疫法檢測(cè)檢測(cè)外周血清-白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6, IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）及腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）。試劑盒購自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司。

1.4.6 心血管不良事件記錄兩組患者治療期間及治療后3 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的心血管不良事件，包括復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、冠心病死亡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較

兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡、體重指數(shù)、病變血管、疾病類型、合并疾病、吸煙和支架植入情況等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的血漿EMPs、vWF 及ET-1 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的血漿EMPs、vWF 及ET-1 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組較對(duì)照組降低；兩組患者治療前后血漿EMPs、vWF 及ET-1 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前降低。見表2。

表1 兩組患者基礎(chǔ)資料比較 （n =60）

2.3 兩組患者治療前后血清NO、eNOS、FMD 及NMD 的比較

治療前兩組患者的血清NO、eNOS、FMD 及NMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的血清NO、eNOS、FMD 及NMD 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組較對(duì)照組升高；兩組患者治療前后血清NO、eNOS、FMD 及NMD 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前升高。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較

治療前兩組患者的血清IL-6、CRP 及TNF-α比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者的血清IL-6、CRP 及TNF-α 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組較對(duì)照組降低；兩組患者治療前后血清IL-6、CRP 及TNF-α 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后較治療前降低。見表4。

2.5 心血管不良事件

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)死亡或不良反應(yīng)。對(duì)照組治療后3 個(gè)月復(fù)發(fā)心絞痛2 例，心肌梗死1 例，對(duì)癥治療后癥狀改善；治療組未出現(xiàn)心血管不良事件，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.138，P=0.042），治療組治療后的心血管不良事件發(fā)生降低。

表2 兩組患者治療前后內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)的比較 （n =60，±s）

表2 兩組患者治療前后內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)指標(biāo)的比較 （n =60，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

EMPs/（個(gè)/μl） vWF/% ET-1/（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 1 897.2±177.0 901.3±83.5? 208.5±22.9 114.7±17.5? 109.4±11.7 64.5±7.3?對(duì)照組 1 921.4±200.5 1 168.8±94.7? 201.3±25.2 145.2±21.6? 106.1±13.2 78.0±9.1?t 值 0.701 16.412 1.638 8.498 1.449 8.964 P 值 0.486 0.000 0.104 0.000 0.150 0.000組別

表3 兩組患者治療前后血清NO、eNOS、FMD 及NMD 的比較 （n =60，±s）

表3 兩組患者治療前后血清NO、eNOS、FMD 及NMD 的比較 （n =60，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

NO/（μmol/L） eNOS/（u/ml） FMD/% NMD/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 53.1±7.0 69.4±6.8? 12.4±2.2 18.3±4.0? 6.12±0.54 8.54±0.67? 14.32±0.78 15.69±0.76?對(duì)照組 55.0±7.4 63.1±7.5? 13.1±2.4 16.7±3.3? 6.19±0.51 8.21±0.61? 14.54±0.83 15.34±0.62?t 值 1.445 4.820 1.665 2.390 0.770 2.821 1.496 2.700 P 值 0.151 0.000 0.098 0.018 0.467 0.007 0.140 0.009組別

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較 （n =60，±s）

表4 兩組患者治療前后血清炎癥因子的比較 （n =60，±s）

注： ?與治療前比較，P ＜0.05。

TNF-α/（pg/ml） IL-6/（pg/ml） CRP/（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 133.8±19.4 37.2±9.0? 58.6±13.2 16.4±7.1? 19.5±6.1 4.2±2.2?對(duì)照組 130.5±21.2 46.5±11.4? 55.8±15.1 21.7±7.8? 20.3±6.8 7.0±2.9?t 值 0.890 4.960 1.081 5.379 0.678 5.958 P 值 0.376 0.000 0.282 0.000 0.500 0.000組別

3 討論

冠心病是臨床常見的心血管內(nèi)科疾病，患者以胸痛、心悸、乏力、發(fā)熱、出汗、惡心和腹痛為主要臨床病征，若不及時(shí)治療，會(huì)加重病情，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[9]。PCI 是冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的微創(chuàng)手術(shù)方式，可以有效緩解患者冠狀動(dòng)脈局部缺血，快速有效實(shí)現(xiàn)再灌注，但臨床仍有部分患者實(shí)施PCI 術(shù)后慢血流，微循環(huán)血流不能完全恢復(fù)正常，心肌組織仍沒有被進(jìn)行有效地再灌注，慢血流的可能發(fā)生機(jī)制為內(nèi)皮細(xì)胞缺血性損傷和氧自由基介導(dǎo)的微血管損傷，而PCI 術(shù)后慢血流則進(jìn)一步加重缺血內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，嚴(yán)重影響預(yù)后，如何緩解PCI 術(shù)后這類慢血流患者的冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷與炎癥反應(yīng)是臨床研究的重點(diǎn)[10-11]。臨床常采用氫氯吡格雷和阿司匹林治療，氫氯吡格雷能夠?qū)χ?lián)素與血小板受體的結(jié)合進(jìn)行選擇性抑制，控制脂聯(lián)素介導(dǎo)糖蛋白復(fù)合物活化，阻斷血小板聚集進(jìn)程，預(yù)防血栓，阿司匹林抑制血小板血栓素A2 的生成從而抑制血小板聚集，其機(jī)制為不可逆的抑制環(huán)氧合酶的合成，由于血小板內(nèi)這些酶不可再合成，所以此抑制作用尤為顯著[12-13]。但臨床發(fā)現(xiàn)，冠心病PCI 術(shù)后使用氫氯吡格雷和阿司匹林對(duì)慢血流患者的臨床療效有限，因此，如何鞏固慢血流冠心病PCI 效果，改善患者預(yù)后是心內(nèi)科的重要課題。

鹽酸法舒地爾作為Rho 激酶抑制劑，是一種新型5-異喹啉磺胺衍生物，競(jìng)爭(zhēng)Rho 激酶催化區(qū)三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)對(duì)Rho 激酶活性進(jìn)行有效控制，提高NO，抑制血小板聚集，降低血液黏度與紅細(xì)胞聚集性，加強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，預(yù)防血栓形成[14-15]。鹽酸法舒地爾與常規(guī)藥物具有協(xié)同性，可以擴(kuò)張血管，穩(wěn)定溶酶體，清除氧自由基，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生與移行，增加炎癥細(xì)胞活力，調(diào)節(jié)肥厚心肌細(xì)胞增長，降低心室肥厚指數(shù)，抑制冠狀血管周圍的纖維化，促進(jìn)心肌重塑，改善心功能，尤適用于存在慢血流的冠心病患者[16-17]。

血漿EMPs、vWF 和ET-1 是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、激活與損傷的產(chǎn)物，在炎癥反應(yīng)血栓形成與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能方面具有重要作用，可反映患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮炎癥反應(yīng)與損傷程度，是評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能障礙的重要指標(biāo)[18-19]。本研究接受PCI 術(shù)的冠心病患者給予治療后，兩組患者血漿EMPs、vWF 和ET-1 均降低，可見冠心病患者的內(nèi)皮細(xì)胞均存在不同程度的損傷，與對(duì)照組比較，治療組患者的血漿EMPs、vWF 和ET-1降低；同時(shí)，治療組患者的血清NO、eNOS、FMD 和NMD 均高于對(duì)照組，可能原因在于鹽酸法舒地爾通過Rho/ROCK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制ROCK 蛋白表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞骨架，提高內(nèi)皮型eNOS 表達(dá)，促進(jìn)NO 生成，減少心臟耗氧量，對(duì)缺血再灌注損傷組織發(fā)揮保護(hù)作用，達(dá)到減輕內(nèi)皮損傷和恢復(fù)內(nèi)皮功能的作用。

CRP 作為炎癥因子，放大了動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥免疫反應(yīng)，刺激IL-6 分泌，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，直接參與冠心病的發(fā)病過程，是心血管疾病最強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子與危險(xiǎn)因子[20]。本研究跟蹤觀察兩組患者的血清炎癥因子，結(jié)果顯示，治療前兩組患者外周血的IL-6、CRP和TNF-α 均處于高水平，提示冠心病PCI 術(shù)后確實(shí)存在炎癥，治療后與對(duì)照組比較，治療組患者的血清IL-6、CRP 和TNF-α 均降低，原因在于鹽酸法舒地爾通過抑制Rho 激酶mRNA 表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞遷徙與浸潤，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，降低缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡，抑制心室重構(gòu)、緩解心肌組破壞，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道類似[16，21]。治療后隨訪3 個(gè)月，與對(duì)照組比較，治療組未出現(xiàn)心血管不良事件，進(jìn)一步佐證鹽酸法舒地爾有助于改善PCI 術(shù)后冠心病患者的預(yù)后，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果類似[22-23]。

本研究的創(chuàng)新性在于突破傳統(tǒng)用藥，在基礎(chǔ)藥物上聯(lián)合鹽酸法舒地爾，通過內(nèi)皮細(xì)胞損傷狀況、應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)、血清炎癥因子等多方面，以具體的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)鹽酸法舒地爾的治療效果，可拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮，穩(wěn)定機(jī)體循環(huán)，改善血液流變學(xué)，抑制炎癥反應(yīng)，降低冠狀動(dòng)脈事件再發(fā)生率。但本研究尚未對(duì)鹽酸法舒地爾的藥物劑量對(duì)遠(yuǎn)期療效的影響進(jìn)行分析，且納入的病例有限，仍有待于深入探究。

綜上所述，對(duì)冠心病PCI 術(shù)后存在慢血流的患者采用鹽酸法舒地爾治療能減輕炎癥反應(yīng)程度，緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，值得臨床應(yīng)用與發(fā)展。