李婉婉 趙少聰 賈東華 梅道啟 唐志慧 孫曉敏

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院，河南 鄭州 450053

奧拉西坦(ORC)是Y-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，屬吡咯烷酮類新一代促智藥(nootropics)，可通過促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，選擇性作用于大腦皮質(zhì)和海馬，增加腦組織中蛋白質(zhì)和核酸的數(shù)量，改善神經(jīng)細(xì)胞代謝，減少神經(jīng)元損傷，促進(jìn)損傷腦的神經(jīng)功能恢復(fù)[1-3]。目前奧拉西坦多用于治療各種癡呆和器質(zhì)性腦病綜合征、急慢性腦血管意外、腦炎后的記憶障礙和輕中度腦功能障礙等[4-6]。癲癇是腦部神經(jīng)元異常同步放電，導(dǎo)致突然、反復(fù)和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性腦部疾病，是兒童常見的神經(jīng)系統(tǒng)臨床綜合征，不僅影響患兒的身心健康，也會阻礙患兒的智力發(fā)育。兒童癲癇伴認(rèn)知功能障礙的患者常記憶力、語言能力、注意力以及精神運(yùn)動速度受到損害，影響癲癇患兒認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的因素主要是癲癇的發(fā)作類型、初始發(fā)病年齡與病程以及癲癇的發(fā)作頻率等，部分抗癲癇藥物也會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。本文探討奧拉西坦治療癲癇患兒認(rèn)知功能障礙的臨床療效。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2017-01-2019-12鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的臨床診斷癲癇且伴有認(rèn)知功能障礙患兒50例，隨機(jī)分為對照組和觀察組各25例。觀察組男12例，女13例；年齡4～14(5.61±1.04) 歲。對照組男10例，女15例；年齡3～12(5.21±1.20)歲。2組一般資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；純杭捌浼覍賹Ρ狙芯烤椴⒑炇鹜鈺?。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)且腦電圖、影像學(xué)檢查確診為癲癇。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心臟、肺臟、腎臟等重要器官疾病者；(2)已接受過抗癲癇藥物治療者；(3)顱腦外傷、腫瘤者及其他顱內(nèi)病變者；(4)存在血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者；(5)智力發(fā)育落后(IQ≤75)者。

1．2治療方法對照組(常規(guī)治療組)入院確診后根據(jù)專家共識中的推薦治療方案給予標(biāo)準(zhǔn)的抗癲癇治療。觀察組(奧拉西坦治療組)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用奧拉西坦膠囊(商品名稱：歐來寧，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031033)，400 mg/次，2次/d，4周為一個療程。治療期間患者均不使用其他促智藥。

1．3觀察指標(biāo)觀察治療前后患者簡單精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知量表(Montreal cognitiveassesment，MoCA)評分變化、臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1．4療效判定治療8周后應(yīng)用MMSE、MoCA量表進(jìn)行評價。(1)認(rèn)知功能障礙評定以MMSE評價，總分30分，其中定向力10分，記憶力3分，注意力和計(jì)算力5分，回憶能力3分，語言能力9分；評分越低其認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重；0～9分為重度認(rèn)知障礙，10～20分為中度認(rèn)知障礙，21～26分為輕度認(rèn)知障礙。其最終得分率=(治療干預(yù)后評分-治療干預(yù)前評分)/治療干預(yù)前評分×100%。療效標(biāo)準(zhǔn)：顯效：最終得分率≥20%；有效：最終得分率≥12%；無效：最終得分率<12%。認(rèn)知功能障礙采用MocA評價，總分30分，其中視空間及執(zhí)行能力5分，命名能力3分，語言能力3分，抽象能力2分，定向力6分，延遲回憶能力5分，注意力6分，評分越高提示認(rèn)知功能越好。

2 結(jié)果

2.12組干預(yù)前后MMSE評分、MoCA評分比較2組治療前MMSE評分、MoCA評分比較無明顯差異(P>0.05)；2組治療后MMSE評分、MoCA評分均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2．22組臨床療效比較治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。2組治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 2組治療前后MMSE評分、MocA評分變比較 (分，

表2 2組臨床療效比較 [n(%)]

3 討論

奧拉西坦(4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是一種新型的環(huán)γ-氨基丁酸的衍生物，分子式是C6H10N2O3，是改善認(rèn)知和記憶障礙的促智藥物[8]。ORC可通過血腦屏障擴(kuò)散，廣泛分布于高濃度的海馬、大腦皮質(zhì)和紋狀體，顯著改善各種腦疾病的臨床預(yù)后，包括神經(jīng)退行性疾病、認(rèn)知和記憶缺陷、癲癇、卒中和焦慮[4，9]。ORC對認(rèn)知功能改善的作用可能涉及多種機(jī)制。首先，可能與神經(jīng)傳遞有關(guān)，腦部慢性灌注不足也可引起長期增強(qiáng)LTP，其與學(xué)習(xí)記憶能力有密切關(guān)系，尤其依賴于興奮性受體(如NMDA受體、AMPA受體)及其神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合[1，10-12]。因此ORC能夠增強(qiáng)神經(jīng)傳遞，影響離子的流量，增強(qiáng)LTP，阻礙認(rèn)知障礙進(jìn)展。此外，ORC還能促進(jìn)腦部各種代謝，包括神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性受體在內(nèi)的功能性分子合成，有利于提高認(rèn)知能力。AMPA受體[13](即α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體)是一種谷氨酸離子型跨膜受體，介導(dǎo)谷氨酸釋放的快速和即時突觸后傳遞，可能參與大腦皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維突觸的可塑性，重建未受損腦組織及功能，恢復(fù)神經(jīng)功能，提高認(rèn)知能力。ORC提高了腦衍生生長因子的水平，近年來被認(rèn)為與LTP和認(rèn)知功能密切相關(guān)[14-15]。ORC可預(yù)防東莨菪堿引起的記憶缺陷，拮抗其引起的逆行性遺忘、學(xué)習(xí)記憶能力下降；其作用機(jī)制是對網(wǎng)格結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元產(chǎn)生擬膽堿作用，提高乙酰膽堿濃度，利用突觸后膽堿受體的負(fù)反饋發(fā)生作用[2，16]。ORC影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)計(jì)量學(xué)，并增加了高能磷酸鹽的水平[17]，其可能通過星形膠質(zhì)細(xì)胞的支持功能改善認(rèn)知功能。ORC也通過改變細(xì)胞凋亡/自噬相關(guān)基因的表達(dá)和Akt/mTOR信號通路的激活，改善學(xué)習(xí)記憶障礙和神經(jīng)元損傷[18-21]。ORC的作用機(jī)制也被假設(shè)與大腦中的能量代謝有關(guān)[22-23]，顱內(nèi)損傷后，血流減少導(dǎo)致ATP減少和能量消耗，并啟動對神經(jīng)元有害的興奮毒性機(jī)制，ORC增加ATP代謝，谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)，蘋果酸-天冬氨酸穿梭，以及抗氧化劑的含量，通過增加能量供應(yīng)，抑制興奮性氨基酸的毒性，增加抗氧化劑的含量，最終減少神經(jīng)元的死亡，從而發(fā)揮其促智作用。

癲癇是一種大腦神經(jīng)元超同步化過度放電，腦神經(jīng)元異常損傷的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作時可產(chǎn)生腦血管痙攣，造成腦神經(jīng)損害，自由基和興奮性氨基酸聚集，造成認(rèn)知障礙。癲癇的認(rèn)知障礙在嚴(yán)重程度、發(fā)作和進(jìn)展方面有所不同，其范圍從輕度學(xué)習(xí)困難到嚴(yán)重的智力下降，可能是靜態(tài)或進(jìn)行性，短暫或永久性[24]。癲癇的特征在于反復(fù)發(fā)作，可能干擾認(rèn)知基礎(chǔ)的大腦網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展軌跡，導(dǎo)致患兒認(rèn)知功能下降[25]。兒童的大腦處于未發(fā)育成熟階段，認(rèn)知功能障礙可對患兒的學(xué)習(xí)、生活能力造成較大影響，常表現(xiàn)為注意力下降對事物的認(rèn)知、抽象概括、計(jì)劃判斷、閱讀學(xué)習(xí)能力等方面的能力減退。

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予奧拉西坦輔助治療，可明顯改善癲癇伴認(rèn)知功能障礙的患兒的認(rèn)知功能，保護(hù)其語言能力、定向能力、社交、生活能力等方面，且未見明顯不良反應(yīng)，具有良好的應(yīng)用前景。